Selektive Vitamin-D-Rezeptor-Aktivierung - Schutz für Herz, Nieren und Gefäße

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Paricalcitol, ein Vitamin-D-Rezeptor-Aktivator (VDRA), der zur Therapie des sekundären Hyperparathyreoidismus (sHPT) bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung ("chronic kidney disease", CKD) zugelassen ist, senkt bei den Betroffenen nicht nur das pathologisch erhöhte Parathormon (PTH), sondern auch die Mortalität. Der selektive VDRA (sVDRA) Paricalcitol (Zemplar®) zeigt positive Effekte auf Herz, Gefäße und Nieren und kann so die Prognose von Dialysepatienten verbessern.

Selektive Vitamin-D-Rezeptor-Aktivierung senkt Mortalität

Das Mortalitätsrisiko von Dialysepatienten ist, vor allem aufgrund von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, stark erhöht. Bei vielen Patienten mit CKD kommt es spätestens im Prädialysestadium 3 und 4 zu erniedrigten Calcitriol-(1,25-Vitamin-D₃)-Spiegeln, einem frühen Risikofaktor für die Entwicklung des sHPT. Wie Dr. Ravi Thadhani, Boston (USA), unterstrich, sinkt die Konzentration des physiologischen Vitamin-D-Rezeptor-Aktivators Calcitriol mit abnehmender glomerulärer Filtrationsrate (GFR) immer weiter ab, und führt in vielen Fällen schon während des Übergangs zum CKD Stadium 3 zu einem Calcitriolmangel.

Vitamin-D-Rezeptoren finden sich in vielen Organen, zum Beispiel in Nieren, Knochen, Darm und Nebenschilddrüse, aber auch in Zellen des Immunsystems und im Herz-Kreislauf-System. Ein dauerhaft erhöhtes PTH und niedrige Calcitriolspiegel gehen mit Knochenverlust, kardiovaskulären Erkrankungen, Immunsuppression sowie einer erhöhten Mortalität einher.

Mehrere unterschiedliche retrospektive Untersuchungen wiederum weisen auf einen Zusammenhang zwischen der Therapie mit VDRAs, im speziellen Paricalcitol, und einer verringerten Mortalität bei Dialysepatienten hin. Eine retrospektive Kohortenstudie aus der Arbeitsgruppe um Thadhani mit 51 037 Hämodialysepatienten zeigte, dass Patienten, die mit einem intravenös verabreichten VDRA behandelt wurden, gegenüber unbehandelten Patienten von einem 20-prozentigen Überlebensvorteil profitierten - und zwar unabhängig vom intakten PTH sowie den Serumkalzium- und Serumphosphatspiegeln [11].

In einer weiteren Kohortenstudie der gleichen Arbeitsgruppe mit 67 399 Dialysepatienten, hatten die mit Paricalcitol behandelten Patienten einen signifikanten Überlebensvorteil im Vergleich zu Patienten, die mit Calcitriol therapiert wurden [10]. Eine Mortalitätssenkung unter Paricalcitoltherapie konnte außerdem in einer weiteren Kohorte von 58 058 Hämodialysepatienten gezeigt werden - die bessere Überlebensrate hing dabei weder von der Dosierung, dem PTH, noch den Kalzium- und Phosphatwerten im Serum ab [6].

Positive Effekte von Paricalcitol auf kardiale Funktion

Thadhani zufolge belegen verschiedene Untersuchungen auch einen engen Zusammenhang zwischen abnormen strukturellen sowie funktionellen linksventrikulären Veränderungen und der Mortalität von Dialysepatienten. Um den Einfluss des selektiven VDRAs Paricalcitol auf die kardiale Hypertrophie und Dysfunktion zu untersuchen, setzten er und seine Kollegen eine Gruppe salzsensitiver Ratten einer kochsalzreichen Diät aus. Des Weiteren erhielten die Hälfte der Tiere zusätzlich Paricalcitol, die andere Hälfte Placebo.

Die mit Placebo behandelten Versuchstiere entwickelten innerhalb von sechs bis acht Wochen eine ausgeprägte linksventrikuläre Hypertrophie und Dysfunktion, wohingegen die mit Paricalcitol behandelten Tiere ein geringeres Gewicht von Herz und Lunge, eine geringere linksventrikuläre Masse und posteriore Wanddicke, sowie eine verbesserte linksventrikuläre Funktion aufwiesen.

Ähnliche Veränderungen zeigten sich in einer Pilotstudie bei Hämodialysepatienten, die mit Paricalcitol behandelt und anschließend echokardiografisch untersucht worden waren [2]. Diese beobachteten positiven Effekte von Paricalcitol müssen, wie Thadhani betonte, jedoch noch in größeren Studien am Menschen geprüft werden. In der PRIMO[1]-Studie, einer prospektiven, doppelblinden, placebokontrollierten Studie soll nun die Verbesserung der linksventrikulären Hypertrophie bei Patienten mit CKD ab Stadium 3 genauer untersucht werden.

Unterschiedliche Kalziumresorption durch verschiedene VDRAs

Calcitriol senkt zwar auch an der Nebenschilddrüse dosisabhängig sehr gut das PTH, es führt jedoch gleichzeitig am Darm zu einer unerwünscht hohen Resorption von Kalzium und Phosphat, betonte Prof. Markus Ketteler, Coburg. "Es wird vermutet, dass sich hier ein gewisses kardiovaskuläres Risiko verbirgt," so der Experte weiter. Paricalcitol hingegen senkt bei dosisäquivalenter Gabe den PTH-Spiegel schneller und effektiver und verursacht dabei deutlich weniger Hyperkalzämien oder erhöhte Spiegel des Kalzium-Phosphat-Produkts [9].

Offenbar besitzen Paricalcitol und Calcitriol bezüglich ihrer Wirkungen an Knochen und Intestinum eine unterschiedliche Vitamin-D-Rezeptor-Affinität. So hat sich in experimentellen Untersuchungen an urämischen Ratten gezeigt, dass etwa die zehnfache Paricalcitoldosis notwendig ist, um eine vergleichbare Kalziumfreisetzung aus dem Knochen zu bewirken, berichtete Ketteler. Die Aktivierung der intestinalen Kalziumresorption und der Kalziumfreisetzung aus den Knochen ist unter Paricalcitol deutlich geringer als bei nichtselektiven VDRAs [3], [5].

Doch woran liegt es, dass Paricalcitol die Kalziumresorption weniger stark stimuliert? Insbesondere beim intestinalen Kalziumtransport handelt es sich um einen aktiven Transport, erklärte Ketteler. Der Mineralstoff wird über einen transmembranen Transporter in die Darmzelle befördert und muss, um von dort in den Blutstrom zu gelangen, an das kalziumbindende Protein Calbindin andocken, so der Experte. Dieses Protein wiederum wird jedoch erst gebildet, wenn der Vitamin-D-Rezeptor aktiviert wird. Je mehr Calbindin vorhanden ist, desto effektiver kann das Kalzium aus dem Darm ins Blut transportiert werden. Während Calcitriol bereits in geringen Konzentrationen die Expression von Calbindin induziert, zeigten Untersuchungen an Darmzellen, dass Paricalcitol erst in tausendmal höherer Konzentration einen vergleichbaren Effekt hatte [7]. "Das könnte den Unterschied hinsichtlich der Kalziumresorption der beiden Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren erklären," schloss Ketteler.

Differenzielle Regulation von Verkalkungsinduktoren und -inhibitoren

Unterschiede zwischen den VDRAs gibt es aber nicht nur in Bezug auf die Kalziumresorption, sondern auch hinsichtlich der Regulation von pro- und antikalzifizierenden Mechanismen. Tierexperimentellen Daten zufolge führen nichtselektive VDRAs zu ausgeprägten Gefäßverkalkungen, nicht jedoch der selektive VDRA Paricalcitol (Abb. [1]) [4], [8], [13]. Zu diesen Ergebnissen kamen unter anderem die Untersuchungen von Mizobuchi et al., die Paricalcitol mit Calcitriol und Doxercalciferol verglichen.

Abb. 1 Aortenkalzifizierung unter nichtselektiven VDRAs; von Kossa-Färbung der Aorta von 5/6 nephrektomierten Ratten, behandelt mit Vehikel, 0,04 µg/kg KG Calcitriol, 0,16 µg/kg KG Doxercalciferol oder 0,16 µg/kg KG Paricalcitol i.p. TIW für einen Monat nach [8]

Dabei hat man auch festgestellt, dass die Behandlung mit den beiden nichtselektiven VDRAs sowohl die mRNA- und Proteinexpression des Differenzierungsfaktors für Osteoblasten Runx2/Cbfα1, als auch von Osteocalcin, das für die Knochenentwicklung notwendig ist, in der Aorta signifikant erhöht hat, unterstrich Ketteler. Paricalcitol hatte hingegen keinen Einfluss auf diese Kalzifizierungsinduktoren [8].

Zusätzlich hängt die positive Wirkung von Paricalcitol auf die Gefäßverkalkung nicht nur mit der günstigen Regulation von Verkalkungsinduktoren zusammen, sondern vermutlich auch mit stimulierenden Effekten auf Kalzifizierungsinhibitoren. Dazu gehören beispielsweise Fetuin-A, Osteopontin oder das Matrix-Gla-Protein (MGP) [12]. So zeigen genetisch veränderte Mäuse, die diese Proteine nicht ausreichend bilden können, ausgeprägte Gefäß- bzw. Weichteilverkalkungen. Ob Paricalcitol tatsächlich über die klinische Beeinflussung von verkalkungsregulierenden Proteinen zu einem Überlebensvorteil beiträgt, soll die EPIC-CKD[2]-Studie, eine prospektive Crossover-Studie, klären, berichtete Ketteler.

Paricalcitol verstärkt positiven Effekt von ACE-Hemmern auf Proteinurie

Das Risiko für Tod, kardiovaskuläre Ereignisse und Hospitalisierungen nimmt mit abfallender Nierenfunktion rasch zu, betonte Prof. Roland M. Schaefer, Münster. Wird im Stadium 5 bei einer GFR von unter 15 ml/min mit der Dialyse begonnen, so ist das kardiovaskuläre Risiko bereits stark erhöht, gab er zu bedenken. Neben Hypertonie, Diabetes mellitus und Rauchen ist die Proteinurie ein wesentlicher Progressionsfaktor. "Sie ist nicht nur ein Prädiktor für die abnehmende Nierenfunktion, sondern auch für die kardiovaskuläre Mortalität," so der Experte.

Mit Progression der Erkrankung nehmen auch die Calcitriolspiegel ab. "Das beginnt schon, bevor es zum Anstieg des Parathormons kommt," erläuterte Schaefer. Deshalb hält Schaefer es für möglich, dass die Gabe von selektiven VDRAs, neben der Blutdruckkontrolle, der Verordnung von Antihypertensiva, einer Salzrestriktion sowie einer diätetischen Proteinrestriktion, künftig das Management der Proteinurie ergänzen könnte. Dies konnte auch bei chronisch Nierenkranken im Stadium 3 und 4 belegt werden.

Als Beispiele führte Schaefer die drei Zulassungsstudien für die orale Therapie mit Paricalcitol an, in denen insgesamt 107 Patienten mit dem selektiven VDRA und 113 mit Placebo behandelt wurden [1]. Die GFR lag bei 60-15 ml/ min/1,73m², das Parathormon bei über 150 pg/ml, die Kalziumwerte bei 2-2,5 mmol/l und das Phosphat bei unter 1,68 mmol/l. Unter der Therapie mit Paricalcitol erreichten 91% der Patienten das primäre Studienziel, eine mindestens 30-prozentige Reduktion des iPTH-Wertes in zwei aufeinanderfolgenden Messungen. In der Placebogruppe waren es nur 13%. Die Durchschnittswerte von Kalzium und Phosphat blieben nahezu konstant.

In diesen drei Untersuchungen wurde mittels Urinstick die Proteinurie überprüft. Dabei zeigte sich zu Beginn bei etwa der Hälfte der Patienten aus jeder Gruppe eine Proteinurie. Im Laufe der Therapie mit Paricalcitol konnte bei 51% der Patienten mit initialer Proteinurie aus der Verumgruppe die Eiweißausscheidung reduziert werden, aus der Placebogruppe dagegen nur bei 25%. "Dieser Effekt war auch bei jenen Patienten nachzuweisen, die bereits mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB) vorbehandelt worden waren," berichtete Schaefer.

Um die positiven Effekte einer Kombination aus Paricalcitol und ACE-Hemmern oder ARBs genauer zu untersuchen, wurde die VITAL[3]-Studie aufgelegt, eine randomisierte, doppelblinde placebokontrollierte Studie, die den Einfluss der Kombination auf die Albuminurie bei Patienten mit CKD und Typ-2-Diabetes überprüfen soll.

Birgit Matejka, München

Quelle: Satellitensymposium "Vitamin-D-Rezeptor-Aktivierung bei CKD: Schutz von Herz und Nieren?" im Rahmen des 38. Kongresses der Gesellschaft für Nephrologie (GfN), veranstaltet von der Abbott GmbH & Co. KG, Ludwigshafen

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Abbott GmbH & Co. KG, Ludwigshafen

Literatur

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• 02 Bodyak N . Ayus JC . Aichinger S . et al . Activated vitamin D attenuates left ventricular abnormalities induced by dietary sodium in Dahl salt-sensitive animals.  Proc Natl Acad Sci USA. 2007;  104 16810-16815
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• 10 Teng M . Wolf M . Lowrie E . et al . Survival of patients undergoing hemodialysis with paricalcitol or calcitriol therapy.  New Engl J Med. 2003;  349 446-456
• 11 Teng M . Wolf M . Ofsthun MN . et al . Activated injectable vitamin D and hemodialysis survival: a historical cohort study.  J Am Soc Nephrol. 2005;  16 1115-1125
• 12 Wu-Wong JR . Nakane M . Ma J . et al . Elevated phosphorus modulates vitamin D receptor-mediated gene expression in human vascular smooth muscle cells.  Am J Physiol Renal Physiol. 2007;  293 F1592-F1604
• 13 Wu-Wong JR . Noonan W . Ma J . et al . Role of phosphorus and vitamin D analogs in the pathogenesis of vascular calcification.  J Pharmacol Exp Ther. 2006;  318 (1) 90-98

01 Paricalcitol benefits in Renal disease Induced cardiac MOrbidity study

02 Effects of Paricalcitol capsules on Inflammation and Calcification regulation in CKD stage 5 patients

03 Selective VITamin D receptor activator [paricalcitol] for Albuminuria Lowering study