Nierentransplantation - Neue Studien belegen Effektivität der mTOR-Inhibition

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Sirolimus (Rapamune®) bereichert die Bandbreite an immunsuppressiven Substanzen. So kann der mTOR-Inhibitor ("mammalian target of rapamycin") - wie aktuelle Studien erneut zeigen - helfen, die Organfunktion nach einer Nierentransplantation zu erhalten. Zudem gibt es Belege dafür, dass Sirolimus einen positiven Einfluss auf die Krebsinzidenz hat.

Studien vergleichen die Therapie mit Sirolimus mit anderen immunsuppressiven Protokollen. So erhielten in der prospektiven randomisierten zweijährigen Studie ORION [4], [5] 450 Empfänger eines Nierentransplantats Sirolimus und Tacrolimus bis zur Woche 13 (Gruppe 1). Danach wurde Tacrolimus abgesetzt und die Sirolimus-Dosis erhöht. Gruppe 2 wurde mit Sirolimus und Mycophenolatmofetil (MMF) behandelt, Gruppe 3 mit Tacrolimus plus MMF.

Die Zwischenanalyse nach 18 Monaten ergab für Gruppe 1 (n = 155) eine BPAR-Rate ("biopsy proven acute rejection") von 17,4%, für Gruppe 2 (n = 155) von 30,3% und für Gruppe 3 (n = 140) von 10,7%, berichtete Dr. Nils Heyne, Tübingen. Das Transplantatüberleben lag bei 93,5, 94,2 und 98,6%.

Obwohl in der Gruppe 2 (Sirolimus plus MMF) mehr akute Organabstoßungen auftraten, war das Transplantatüberleben mit dem in Gruppe 3 (Tacrolimus plus MMF) vergleichbar. Die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) fiel in Gruppe 2 mit 48 ± 37 ml/min nach 18 Monaten am besten aus.

Signifikante Verbesserung der GFR

Die Umstellung von Calcineurininhibitoren (CNI) auf ein sirolimusbasiertes Therapieregime nach einer Nierentransplantation war Gegenstand der prospektiven randomisierten Studie CONVERT[1] [1]. 830 Patienten erhielten Ciclosporin (CsA) oder Tacrolimus. 275 Studienteilnehmer bekamen CNI weiter, 555 wurden auf Sirolimus umgestellt.

Wie die Zwischenanalyse nach zwölf Monaten ergab, zeigte sich bei den Patienten mit einer initialen GFR über 40 ml/min ein Unterschied von 1,3 ml/min zugunsten des Sirolimusarms. In der Konversionsgruppe verbesserte sich die GFR signifikant häufiger um mehr als 5 ml/min (35,1 versus 24,9%), um mehr als 7,5 ml/min (26,4 versus 17,1%) und um mehr als 10 ml/min (18,1 versus 9,4%). Nach 24 Monaten betrug die GFR in der Konversionsgruppe 62,6 ml/min und in der CNI-Gruppe 59,9 ml/min [8].

Zu den weiteren neuen Konversionsstudien gehört das "CsA Discontinuation Trial", in dem Nierentransplantatempfänger in der Woche zwölf auf Sirolimus/MMF umgestellt wurden oder weiter eine Therapie mit CsA/MMF erhielten. Den Einjahresdaten zufolge betrug die GFR unter Sirolimus 67,6 ± 18,4 ml/min und in der Vergleichsgruppe 62,9 ± 16,9 ml/min [6].

Auch in der "Spare the Nephron"-Studie kam es unter der Umstellung auf Sirolimus/MMF im Vergleich zu einer weitergeführten CNI/MMF-Therapie zu einer signifikant besseren glomerulären Filtrationsrate von 68,7 ± 24,1 ml/min. Die GFR betrug bei einer CsA/MMF-Therapie 55,0 ± 22,9 ml/min und bei einer Tac/MMF-Behandlung 56,7 ± 24,1 ml/min [7].

Prädiktoren für eine erfolgreiche Umstellung

Um die Vorhersageparameter für eine erfolgreiche Umstellung von CNI auf Sirolimus zu identifizieren, wurden 59 Patienten mit chronischer Nierentransplantatdysfunktion ohne histologische Zeichen einer akuten Abstoßung untersucht [3]. Sie erhielten 12-15 mg Sirolimus als einmalige Gabe, dann 4-5 mg pro Tag. In den Wochen danach wurde die Tagesdosis so adaptiert, dass Sirolimus-Talblutspiegel von 8-12 ng/ml erreicht wurden. Die CNI-Dosis wurde zunächst um 50% reduziert und nach ein bis zwei Monaten abgesetzt.

Nach einem Jahr betrug die Überlebensrate der Patienten 100%, die der Transplantate lag bei 92%. Bei Respondern auf die Therapie (54%) verbesserte sich das Kreatinin von 2,75 ± 0,75 auf 2,22 ± 0,64 mg/dl. Bei einer Umstellung auf Sirolimus waren der Studie zufolge ein Kreatinin unter 3 mg/dl und eine Proteinurie (> 800 mg/24h) Vorhersagewerte für einen erfolgreichen Therapiewechsel, betonte Heyne.

Malignominzidenz reduziert

Die mTOR-Inhibitoren scheinen pleiotrope Effekte zu haben, etwa eine antivirale und eine antiangiogene Wirkung. So hemmt Sirolimus experimentell das Krebswachstum. Diese Beobachtung konnte klinisch unter anderem in der Zulassungsstudie (RMR-Studie) bei nierentransplantierten Patienten nachvollzogen werden [2]. Patienten, die eine auf Sirolimus basierende, CNI-freie Therapie erhielten, wiesen fünf Jahre nach der Nierentransplantation eine verringerte Inzidenz an Malignomen auf. CsA war drei Monate nach der Transplantation abgesetzt worden. Diese Gruppe wurde mit Patienten verglichen, die Sirolimus in Kombination mit CsA weiter erhielten.

In der deutschen prospektiven Studie PROSKIN[2] soll jetzt geprüft werden, ob nierentransplantierte Hochrisikopatienten von einer Therapie mit Sirolimus hinsichtlich der Prävention von Hauttumoren profitieren. Derzeit sind sieben Zentren beteiligt, sagte Dr. Claas Ulrich, Berlin.

Dr. Ralph Hausmann, Frankfurt

Quelle: Plenarsitzung "Wyeth Sirolimus - Update und Standortbestimmung - Nierentransplantation" im Rahmen der Jahrestagung der Deutschen TransplantationsGesellschaft (DTG) in Mainz

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Wyeth Pharma GmbH, Münster

Literatur

• 01 Campistol JM, Oberbauer R, Schena FP et al. Abstract 1025, WTC 2006. 
• 02 Campistol JM . Eris J . Oberbauer R . et al . J Am Soc Nephrol. 2006;  17 581-589
• 03 Diekmann F . Budde K . Oppenheimer F . et al . Am J Transplant. 2004;  4 1869-1875
• 04 Flechner S, Glyda M, Steinberg S et al. Poster 477, ESOT 2007. 
• 05 Flechner S, Glyda M, Steinberg S et al. Poster 87, ESOT 2007. 
• 06 Lebranchu Y, Etienne I, Touchard G et al. Abstract 53, ATC 2007. 
• 07 Patel A, Weir M, Wali R et al. Abstract 1138, ATC 2007. 
• 08 Schena F et al. Abstract 1026, WTC 2006. 

01 Sirolimus Renal Conversion Trial

02 Prevention of skin cancer in high risk patients after conversation to a Sirolimus-based immunosuppressive protocol