Bereits in der Prädialyse sinnvoll - Orales Paricalcitol zur frühzeitigen sHPT-Therapie und kardiorenalen Protektion

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Calcitriolmangel - eine Ursache des sekundären Hyperparathyreoidismus

Chronisch Nierenkranke entwickeln bereits in einem frühen Stadium ihrer Erkrankung, lange bevor eine Dialyse notwendig wird, einen Calcitriolmangel. Die geschädigten Nieren können nicht mehr ausreichend Calcitriol bilden. In der Folge sinken intestinale Kalziumresorption, der Serumkalziumspiegel und die Nebenschilddrüsen erhöhen reaktiv ihre Parathormon(PTH)-Ausschüttung. Weiter verstärkt wird der sekundäre Hyperparathyreoidismus (sHPT) durch eine gesteigerte Phosphatretention der kranken Nieren. Gleichzeitig fehlt aufgrund des Calcitriolmangels dessen regulierende Funktion auf das PTH: Der Vitamin-D-Rezeptor-Aktivator (VDRA) hemmt nämlich die PTH-Produktion und -Sekretion und kontrolliert die Hyperplasie der Nebenschilddrüsen.

Durch den so gestörten Mineralstoffwechsel wird insbesondere die Mediasklerose der Arterien gefördert, die als eine Ursache der hohen Mortalität bei chronischer Nierenerkrankung ("chronic kidney disease", CKD) gilt. Ein CKD-Patient hat ein deutlich höheres Risiko, während der Prädialyse zu versterben, als seine Dialysepflicht zu erreichen: Innerhalb von fünf Jahren sterben 46% der CKD-Patienten in Stadium 4 und nur 19% beginnen mit der chronischen Nierenersatztherapie (Abb. [1]; [10]) An der Dialyse selbst beträgt die jährliche Mortalität in Europa dann etwa 15%, in den USA sogar über 20%.

Abb. 1 Mortalität und eine spätere chronische Nierenersatztherapie in den CKD-Stadien 2-4

Mehrere unabhängige Observationsstudien haben in den letzten Jahren eine verringerte Mortalität durch VDRAs gezeigt [8], [14]. Ursache dafür ist vermutlich das große Spektrum an positiven biologischen Effekten, die mit der VDRA-Therapie assoziiert sind. Denn Vitamin-D-Rezeptoren finden sich nicht nur im Knochen, im Darm und an den Nebenschilddrüsen, sondern auch in den Gefäßen, sowie im Myokard, den Nierentubuli, dem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, B- und T-Lymphozyten usw. So lassen sich nicht nur die "klassischen" Effekte (PTH-Suppression, Aufrechterhaltung des Knochenumsatzes) einer frühzeitigen VDRA-Substitution erklären, sondern auch weitere positive, sogenannte pleiotrope Effekte.

Selektive VDRA ermöglichen Substitution ohne unerwünschte Wirkungen

Bei zunehmender Nierenerkrankung ist zur therapeutischen PTH-Suppression eine "physiologisch" dosierte Calcitriolgabe oftmals nicht mehr ausreichend. Höhere Dosierungen führen aber oft zu unerwünschten Auswirkungen: Nichtselektive VDRA (z. B. Calcitriol, Alfacalcidol, Doxercalciferol) fördern die intestinale Kalzium- und Phosphataufnahme, erhöhen also die sogenannte Kalzium- und Phosphatload. Bei Prädialysepatienten findet sich folglich unter der Behandlung mit nichtselektiven VDRA häufig eine Hyperkalziurie. Dialysepatienten ohne Restdiurese können diesen Überschuss an Kalzium und Phosphat im Körper nicht mehr ausscheiden. Das Kalzium und Phosphat im Körper staut sich an und kann zu gefährlichen Gefäßkalzifizierungen führen.

Seit einigen Jahren gibt es deswegen den selektiven VDRA Paricalcitol (Zemplar®), der im Gegensatz zu den nichtselektiven VDRA speziell zur Therapie des sHPT entwickelt worden ist. Paricalcitol bewirkt nur eine minimale intestinale Kalzium- und Phosphataufnahme sowie eine stark verringerte Freisetzung von Kalzium und Phosphat aus den Knochen [5], [2]. So ist eine intensive Therapie des sHPT möglich, auf die selbst calcitriolresistente Dialysepatienten noch ansprechen [11].

Effektive und sichere PTH-Senkung bei Dialyse- und Prädialysepatienten

Bisher war der Einsatz von Paricalcitol als i.v.-Präparat auf die Hämodialyse (HD) beschränkt. Im Frühjahr 2008 werden nunmehr Paricalcitol Kapseln verfügbar sein, welche die Prävention und Therapie des sHPT bei Dialyse- und Prädialysepatienten ermöglichen.

Phase-III-Studien bestätigen den Nutzen von Paricalcitol für Prädialysepatienten: In drei doppelblind randomisierten, placebokontrollierten Studien wurden 220 CKD-Patienten im Stadium 3 und 4 untersucht und die Wirkung von Paricalcitol mit Placebo über insgesamt 24 Wochen verglichen [4]. Einschlusskriterien waren eine glomeruläre Filtrationsrate (GFR) zwischen 60 und 15 ml/min/1,73m², ein wiederholtes PTH von über 150 pg/ml, ein Serumkalzium wiederholt zwischen 2,0 und 2,5 mmol/l sowie ein Serumphosphat wiederholt unter 1,69 mmol/l.

Den primären Endpunkt, zwei aufeinanderfolgende Abnahmen vom Ausgangs-PTH um mehr als 30%, erreichten in der Paricalcitolgruppe 91% der Patienten, in der Placebogruppe nur 13% (p < 0,001). Insgesamt konnte durch Paricalcitol der PTH-Spiegel um 45% gesenkt werden und 75% der mit Paricalcitol therapierten Patienten erreichten einen PTH-Wert unter 110 pg/ml (K/DOQI-Zielwert im CKD-Stadium 4). Hinsichtlich Hyperkalzämie- und Hyperphosphatämiehäufigkeit, erhöhtem Kalzium-Phosphat-Produkt, Kalzium- und Phosphatausscheidung im Urin sowie GFR-Änderungen unterschieden sich die beiden Gruppen nicht. Der PTH-Rückgang in der Paricalcitolgruppe ging mit einem signifikanten Abfall der Knochenumsatzmarker einher: Die knochenspezifische alkalische Phosphatase ("bone specific alkaline phosphatase", BSAP) und Osteocalcin normalisierten sich im Sinne eines konsolidierten Knochenstoffwechsels.

Genauso wirksam zeigten sich Paricalcitol Kapseln bei Dialysepatienten [12]. 88 Peritonealdialyse(PD)- und HD-Patienten wurden doppelblind randomisiert und placebokontrolliert über drei Monate mit oralem Paricalcitol behandelt, um die PTH-senkende Wirkung versus Placebo zu ermitteln. Wieder galt als primärer Endpunkt eine Abnahme des PTH-Ausgangswertes um mindestens 30%.

Dieses Ziel wurde sowohl in der HD- als auch in der PD-Gruppe unter Paricalcitol von mehr Patienten erreicht als unter Placebo (HD: 83 versus 16%, PD: 100 versus 0 %; p < 0,001). 72 % der mit Paricalcitol behandelten Patienten erreichten einen PTH-Wert unter 300 pg/ml (mittlerer PTH-Ausgangswert: 721,4 pg/ml). In keiner Gruppe fanden sich klinisch relevante Schwankungen der Kalzium- und Phosphatserumspiegel und das Kalzium-Phosphat-Produkt blieb unter 55 mg²/dl². Die Parameter des Knochenumsatzes (BSAP, Osteocalcin) stiegen in den Placebogruppen weiter an und sanken demgegenüber in den Paricalcitolgruppen, wobei es aber nicht zu einer Übersuppression der BSAP kam.

Das Nebenwirkungsprofil von oralem Paricalcitol unterschied sich weder bei Coyne et al. [4] noch bei Ross et al. [12] signifikant von dem unter Placebo.

Kardiorenale Protektion unter Paricalcitol

Neueren Studien zufolge hat Paricalcitol auch einen positiven Einfluss auf verschiedene Nierenfunktionsparameter. Im Jahr 2005 beschrieben Agarwal et al. bei Patienten in den CKD-Stadien 3 und 4 eine semiquantitativ mit Dipstick gemessene Reduktion der Proteinurie unter oralem Paricalcitol, und zwar unabhängig vom Einsatz von ACE-Hemmern oder Angiotensinrezeptorblockern (Abb. [2]; [1]).

Abb. 2 Paricalcitol reduziert die Proteinurie, auch bei Patienten mit ACE-Hemmern und Angiotensinrezeptorblockern (ARB) nach [1]

Die Proteinurie, der Verlust von Eiweiß über die Nieren, ist Zeichen einer Nierenerkrankung. Bei CKD korreliert die Menge des Eiweißverlusts mit der Schwere der Erkrankung. Je größer die Proteinurie, desto höher ist auch die Inzidenz des terminalen Nierenversagens [7]. Die Proteinurie ist also ein Progressionsmarker der CKD, genauso wie für das Sterberisiko aufgrund von kardiovaskulären Komplikationen. Ein Rückgang der Proteinurie ist ein Prädiktor eines längeren Überlebens.

Auf die Proteinurie können verschiedene Faktoren wie Blutdruck, Blutfette, Blutzucker und Aufnahme von Kochsalz über die Nahrung Einfluss nehmen [3], [9]. Gemäß den ersten, vielversprechenden Ergebnissen von Agarwal et al. hat auch der selektive VDRA Paricalcitol direkten Einfluss auf die Proteinurie und hätte somit renalprotektiven Charakter.

Erste quantitative Daten (in mg/d) liegen seit letztem Jahr aus tierexperimentellen Studien von Freundlich et al. vor [6]. In einem 5/6-Nephrektomie-Modell konnten sie durch Paricalcitol eine signifikante Verbesserung aller folgenden Parameter zeigen: Nierenfunktion (gemessen am Serumkreatinin), Hypertonie und Proteinurie (Abnahme um bis zu 73 % von durchschnittlich 91 auf bis zu 25 mg/d). Histopathologisch-morphometrische Befunde wie Hypertrophieausmaß, renale Schädigungsindizes (Glomerulosklerose, tubulointerstitieller Schadensindex) zeigten ebenfalls signifikante Regredienz.

Die Mechanismen der generellen VDRA-Effekte sehen Freundlich et al. in einer Aktivitätsminderung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS), von dem man weiß, dass es ebenfalls über Vitamin-D-Rezeptoren verfügt. Ein VDRA-Mangel aktiviert das RAAS. Die Folgen eines (über)aktivierten RAAS sind neben der Progression der myokardialen und vaskulären Dysfunktion auch eine Progredienz der chronischen Nierenerkrankung. Unter Paricalcitol wird die Expression von Renin und Angiotensinogen in der Niere herunterreguliert, was sich an einer reduzierten mRNA-Expression nachweisen lässt.

Auch Tan et al. [13] konnten in umfassenden Untersuchungen zeigen, wie unter Paricalcitol die renalen Schäden (Fibrosierung) vermindert werden. Die durch die Proteinurie gesteigerte Chemokinexpression führt zu Entzündungsreaktionen, die in Vernarbung bzw. Fibrosierung der Glomeruli enden. Paricalcitol unterdrückt die renalen Inflammations- und Reparationsprozesse und blockiert die Aktivierung der Bindegewebe bildenden Zellen.

Dieser Tubuluszell- und Fibrosierungsschutz durch Paricalcitol könnte eine Erklärung für die signifikante Verbesserung der renalen Funktion in verschiedenen experimentellen CKD-Modellen sein. Im Rahmen der prospektiven Vital[1]-Studie soll der Effekt von Paricalcitol Kapseln auf die Proteinurie bei diabetischer Nephropathie jetzt genauer untersucht werden.

Frühe Therapie von Dialyse- und Prädialysepatienten möglich

Bei Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus ist die Therapie mit Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren indiziert. Bei Schwierigkeiten mit dem Kalzium-Phosphat-Management ist der selektive VDRA Paricalcitol günstiger als Calcitriol, da er die Kalzium- und Phosphatspiegel nicht klinisch relevant erhöht. Paricalcitol Kapseln ermöglichen neben der Therapie von Hämodialysepatienten nun auch die frühzeitige und unkomplizierte Behandlung von Peritonealdialyse- und Prädialysepatienten.

Erste Daten deuten außerdem auf eine renale Protektion im Sinne einer CKD-Progressionshemmung durch Paricalcitol hin, die in den kommenden Jahren durch weitere klinische Studien noch genauer untersucht wird. Paricalcitol scheint den histologischen Schaden an der Niere zu verlangsamen, die Proteinurie zu reduzieren und somit die renale Funktion zu verbessern - Vorteile, von denen die Patienten möglichst früh profitieren sollten.

Dr. Martina Berthold, Weimar

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Abbott GmbH & Co. KG, Ludwigshafen

Literatur

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• 04 Coyne D . Acharya M . Qiu P . et al . Paricalcitol capsule for the treatment of secondary hyperparathyroidism in stages 3 and 4 CKD.  Am J Kidney Dis. 2006;  47 (2) 263-276
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• 06 Freundlich M et al. ASN 2007; SA-PO871. 
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• 08 Kalantar-Zadeh K . Kuwae N . Regidor DL . et al . Survival predictability of time-varying indicators of bone disease in maintenance hemodialysis patients.  Kidney Int. 2006;  70 (4) 771-780
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• 10 Keith DS . Nichols GA . Gullion CM . et al . Longitudinal follow-up and outcomes among a population with chronic kidney disease in a large managed care organization.  Arch Intern Med. 2004;  164 (6) 659-663
• 11 Llach F . Yudd M . Paricalcitol in dialysis patients with calcitriol-resistant secondary hyperparathyroidism.  Am J Kidney Dis. 2001;  38,5 (suppl 5) S45-S50
• 12 Ross EA . Tian J . Oral paricalcitol for the treatment of secondary hyperparathyroidism in patients on hemodialysis or peritoneal dialysis.  Am J Nephrol. 2008;  28 (1) 97-106
• 13 Tan X . Li Y . Liu Y . Paricalcitol attenuates renal interstitial fibrosis in obstructive nephropathy.  J Am Soc Nephrol. 2006;  17 3382-3393
• 14 Teng M . Wolf M . Ofsthun MN . et al . Activated injectable vitamin D and hemodialysis survival: a historical cohort study.  J Am Soc Nephrol. 2005;  16 (4) 1115-1125

01 Selective VITamin D receptor activator (Paricalcitol) for Albuminuria Lowering study