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Arzneimittelforschung 1999; 49(1): 6-12
DOI: 10.1055/s-0031-1300350
CNS-active Drugs · Hypnotics · Psychotropics · Sedatives
Editio Cantor Verlag Aulendorf (Germany)

Opioid Deltorphin C Analogues Containing cis- or trans-2- or 3- or 4-Aminocyclohexanecarboxylic Acid Residues

Mauro Marastoni
a   Department of Pharmaceutical Sciences and Biotechnology Center, University of Ferrara, Ferrara, Italy
,
Remo Guerrini
a   Department of Pharmaceutical Sciences and Biotechnology Center, University of Ferrara, Ferrara, Italy
,
Gianfranco Balboni
a   Department of Pharmaceutical Sciences and Biotechnology Center, University of Ferrara, Ferrara, Italy
,
Severo Salvadori
a   Department of Pharmaceutical Sciences and Biotechnology Center, University of Ferrara, Ferrara, Italy
,
Giancarlo Fantin
b   Department of Chemistry, University of Ferrara, Ferrara, Italy
,
Marco Fogagnolo
b   Department of Chemistry, University of Ferrara, Ferrara, Italy
,
Lawrence H. Lazarus
c   Peptide Neurochemistry, LCBRA, National Institute of Environmental Health Sciences, Research Triangle Park, North Carolina, USA
,
Roberto Tomatis
a   Department of Pharmaceutical Sciences and Biotechnology Center, University of Ferrara, Ferrara, Italy
› Author Affiliations
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Publication History

Publication Date:
28 December 2011 (online)

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Summary

The solid phase synthesis, based on the Fmoc chemical protocol, was used to prepare ten deltorphin C (Del-C; H-Tyr-D-Ala-Phe-Asp-Val-Val-Gly-NH2) analogues containing cis- and trans- 2 or 3- or 4- aminocyclohexanecarboxylic acid (ACCA) residues at position 2. ACCA-peptides showed high resistance to degradation by plasma or brain enzymes, negligible affinity for the K-binding site and modest δ- and/or p-receptor affinities. Both [cis-3-ACCA2]Del-C analogues and one trans isomer are the only deltorphin analogues of this series exhibiting an appreciable δ-affinity and selectivity. These data suggest that the presence of a conformationally constrained ACCA residue in position 2 of the “message” sequence of deltorphin C is slightly tolerated.

Zusammenfassung

Opioide Deltorphin-C-Analoga mit cis- oder trans-2- oder -3- oder -4-Aminocyclohexancarbonstäure-Rest

Die Festphase-Synthese auf der Grundlage des Fmoc-Protokolls wurde angewandt, um Deltorphin-C-Analoga (Del-C; H-Tyr-D-Ala-Phe-Asp-Val-Val-Gly-NH2) mit cis- und trans-2-oder -3- oder -4-Aminocyclohexancarbonsäure-Rest (ACCA) in Position 2 herzustellen. Die ACCA-Peptide zeigten große Stabilität gegenüber der Zersetzung durch Enzyme des Plasmas und des Gehirns, vernachlässigbar geringe Affinität für κ-Bindungsstellen und mäßige Affinität für δ- und/oder µ-Rezeptoren. Die beiden [cis-3-ACCA2]-Del-C-Analoga und eines der trans-Isomere sind die einzigen Deltorphin-Analoga dieser Reihe, die eine nennenswerte δ-Affinität und -Selektivität zeigen. Diese Ergebnisse lassen vermuten, daß ein durch seine Konformation gehemmter ACCA-Rest in Position 2 der „Message”-Sequenz von Deltorphin C vorhanden sein darf.

Key words

Aminocyclohexanecarboxylic acid, constrained amino acids - Deltorphin C analogues - Opioids, peptides