Zelluläre und Antikörper-basierte Immuntherapien der Leukämie

Die akute Leukämie ist die häufigste Krebserkrankung im Kindes- und Jugendalter. In den vergangenen Jahrzehnten konnten die Gesamtüberlebensraten von Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) auf über 80% erhöht werden. Die Prognose von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) ist schlechter. Primär refraktäre oder rezidivierende ALL bleibt mit 40 – 60% Überlebensrate jedoch prognostisch unbefriedigend [1]. Risikofaktoren der ALL sind in den verschiedenen Protokollen klinische und genetische Marker sowie Therapieansprechen (Prednisonresponse, MRD [minimal residual disease]). Marker der Immuninteraktion sind für die Prognoseeinschätzung der pädiatrischen ALL bislang nicht bekannt. Akute Leukämien gelten als niedrig immunogene Erkrankungen. Sie sind als Bestandteil des Immunsystems häufig selbst nicht sichtbar für das Immunsystem. Durch Antikörper oder Zellinfusionen kann die Hürde jedoch überwunden werden. Der bispezifische T-Zell-Engager Blinatumomab (Anti-CD3/-CD19) ist ein synthetisches Molekül aus variablen Antikörperfragmenten, welches jede T-Zelle des Körpers zu einer Reaktion gegen Leukämiezellen zwingt (sofern diese CD19 auf der Oberfläche tragen). Mit dem Start des IntReALL-Protokolls kommt seit 2015 bei Patienten mit rezidivierter ALL vor allogener Stammzelltransplantation Blinatumomab zum Einsatz. CAR-T-Zellen sind genetisch modifizierte T-Zellen, welche einen chimären Antigenrezeptor (CAR) auf der Oberfläche tragen. Dieser besteht aus einer extrazellulären Domäne eines Antikörperbindungsfragmentes und einer intrazellulären CD3zeta-Kette mit Co-Stimulation. Seit 2017 sind in den USA CAR-T-Zellen gegen die ALL als Therapie zugelassen. Seit Sommer 2018 ist diese Therapie auch in Deutschland zugelassen. Die pädiatrische AML ist bislang unzureichend untersucht auf die Möglichkeiten der Immuntherapie.

• Literatur

• 1 Hunger SP, Lu X, Devidas M. et al. Improved survival for children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia between 1990 and 2005: a report from the childrenʼs oncology group. J Clin Oncol 2012; 30: 1663-1669
• 2 Chen L, Flies DB. Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nat Rev Immunol 2013; 13: 227-242
• 3 Nirschl CJ, Drake CG. Molecular pathways: coexpression of immune checkpoint molecules: signaling pathways and implications for cancer immunotherapy. Clin Cancer Res 2013; 19: 4917-4924
• 4 Hamid O, Robert C, Daud A. et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med 2013; 369: 134-144
• 5 Hodi FS, OʼDay SJ, McDermott DF. et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010; 363: 711-723
• 6 Topp MS, Gokbuget N, Stein AS. et al. Safety and activity of blinatumomab for adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2015; 16: 57-66
• 7 Maude SL, Frey N, Shaw PA. et al. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med 2014; 371: 1507-1517
• 8 Lee DW, Kochenderfer JN, Stetler-Stevenson M. et al. T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet 2015; 385: 517-528
• 9 Boekstegers AM, Blaeschke F, Schmid I. et al. MRD response in a refractory paediatric T-ALL patient through anti-programmed cell death 1 (PD-1) Ab treatment associated with induction of fatal GvHD. Bone Marrow Transplant 2017; 52: 1221-1224