Kommentar zu: Bandscheibendegeneration: Vesikel-basierte Therapiestrategie vielversprechend

Entgegen früheren Annahmen, dass die Bandscheibendegeneration (Degenerative Disc Disease = DDD) vor allem auf mechanische Last zurückzuführen ist, weisen aktuellere Studienergebnisse auf weitere zum Teil wesentlichere Pathomechanismen hin: (i) genetische Prädisposition, hier u.a. strukturelle und inflammatorische Gene, (ii) Seneszenz der Zellen und der Matrix, (iii) Traumata und (iv) lokale und systemische Inflammation [1].

Wie in der Studienzusammenfassung beschrieben, herrscht im Nucleus pulposus (NP) eine katabole, hypoxische und damit Transplantat-feindliche Microumgebung, weshalb zelltherapeutische Ansätze zur Regeneration des Nucleus und Anulus bisher weitgehend scheiterten.

In ihrer Arbeit Hypoxic Preconditional Engineering Small Extracellular Vesicles Promoted Intervertebral Disc Regeneration by Activating Mir-7–5p/NF-Κb/Cxcl2 Axis verwendete die Arbeitsgruppe Hu et al. hypoxisch präkonditionierte Zellen zur Produktion von EV, um im katabolen Milieu des Nucleus eine verbesserte Effizienz der Übertragung auf die NP-Zellen zu erreichen. Die Ergebnisse der Arbeitsgruppe zeigen, dass dies ein vielversprechender Ansatz sein kann. Im Rattenmodell konnte hier eine im Vergleich zu Placebo und auch zu nicht-präkonditionierten EV verminderte Degeneration gezeigt werden. Interessant ist hier vor allem, dass die Analyse der Signaltransduktionswege eine Hemmwirkung auf die Inflammation (TNF-alpha) und eine positive Wirkung auf die Struktur (Kollagen II, Aggrekan) als Wirkmechanismen nachwies, was auch die Publikation in der hochrangigen Zeitschrift Advanced Science rechtfertigt.

Hier offenbart sich auch der Vorteil eines Advanced Therapy Medicinal Products (ATMP) gegenüber herkömmlichen Pharmaka. Das ATMP kann mehrere Mechanismen bedienen, ein Faktor, der bei der DDD entscheidend für einen zukünftigen Erfolg einer effizienten Therapie sein wird. Das Medium der Wirkung sind die miRNAs in den EV, deren Zusammensetzung auch durch die Vorbehandlung gesteuert wird. Neuere Ansätze beschäftigen sich damit, die EV auch gezielt mit hergestellten miRNAs zu beladen, um die Wirkung spezifisch auf das Ziel abzustimmen. Gerade vor dem Hintergrund, dass der Degenerationsprozess ein phasenhafter Verlauf ist, macht dies absoluten Sinn und kann den Weg zur zeitlich abgestimmten Therapie der Erkrankung ebnen.

An dieser Stelle muss kritisch zum in der Arbeit verwendeten Tiermodell ausgesagt werden, dass hier die EV zum Zeitpunkt der Induktion der Degeneration im Perforationsmodell des Discus injiziert wurden, also nicht in eine degenerativ veränderte Bandscheibe! D. h. hier wurde kein Bandscheibengewebe regeneriert, sondern die weitere Degeneration verlangsamt. Dies bedeutet wiederum, dass die vorgestellte Therapie zwar Potential für die Therapie erkrankter Bandscheiben aufweist, aber der Nachweis dafür noch nicht geführt ist. Eine frühe Therapie initialer degenerativer Veränderungen ist kritisch zu betrachten vor dem Hintergrund vieler asymptomatischer Verläufe [2] und auch des Pathomechanismus der Punktion der Bandscheibe [3]. Erst wenn (i) klare Prädiktoren für spätere symptomatische Verläufe der DDD und (ii) ein Weg für eine atraumatische Injektion der EV in den NP gefunden werden, kann eine Therapie in der frühen Sekundärprophylaxe Erfolg haben. Endovaskuläre Methoden zur Verbringung von ATMPs in den Nucleus könnten aufgrund der Avaskularität des NP nur bei pathologischer Vaskularisierung bei manifester DDD eine Rolle spielen. Ein wesentlicher Schritt könnte die Entwicklung von Microinjektionstechniken analog zu aktuellen transkutanen Entwicklungen sein.

Dass trotz der oben genannten Herausforderung des lokalen Milieus auch Zelltherapien eine Option bei DDD sein können, zeigt eine im Juli publizierte, randomisierte und kontrollierte klinische Studie. Hier wurde neben einer Verbesserung klinischer Scores auch eine morphologische Verbesserung (Bandscheibenvolumen) über 2 Jahre nach Injektion in degenerativ veränderte, symptomatische Bandscheiben gegenüber NaCl und Hyaluronsäure gezeigt [4]. Da in der Studie aus der Bandscheibe von Körperspendern isolierte allogene NP-Zellen verwendet wurden, könnten die Zellen wie auch die hypoxisch präkonditionierten EV von Hu et al. bereits gut auf das lokale Milieu eingestellt gewesen sein. Hier muss aber sicherlich noch auf die Phase III Daten gewartet werden, um klare Schlüsse auf die Potenz dieser Therapie ziehen zu können.

Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
21. Oktober 2024

• Literatur

• 1 Oichi T, Taniguchi Y, Oshima Y. et al. Pathomechanism of intervertebral disc degeneration. JOR Spine 2020; 3: e1076
• 2 Videman T, Battié MC, Gill K. et al. Magnetic resonance imaging findings and their relationships in the thoracic and lumbar spine. Insights into the etiopathogenesis of spinal degeneration. Spine 1995; 20: 928-935
• 3 Carragee EJ, Don AS, Hurwitz EL. et al. 2009 ISSLS Prize Winner: Does discography cause accelerated progression of degeneration changes in the lumbar disc: a ten-year matched cohort study. Spine 2009; 34: 2338-2345
• 4 Gornet MF, Beall DP, Davis TT. et al. Allogeneic Disc Progenitor Cells Safely Increase Disc Volume and Improve Pain, Disability, and Quality of Life in Patients With Lumbar Disc Degeneration-Results of an FDA-Approved Biologic Therapy Randomized Clinical Trial. Int J Spine Surg 2024; 18: 237-248