Hohe Frequenz funktioneller UGT1A- und ABCC2-Varianten bei Trägern des Gilbert-Meulengracht Genotyps UGT1A1*28

UDP-Glukuronosyltransferasen (UGTs) katalysieren die Entgiftung von endogenen und xenobiotischen Substanzen. Die UGT1A1*28-Variante ist mit dem Gilbert-Meulengracht-Syndrom (GMS) assoziiert (Homozygotenfrequenz ca. 10%, Kaukasier). UGT1A1*28 als Teil eines komplexeren UGT1A-Haplotyps wurde mit Pharmakatoxizität assoziiert. Ziel dieser Studie war die Analyse pharmakogenetischer Assoziationen bei UGT1A1*28-Trägern mit GMS.Genomische DNA von 300 GMS-Patienten (UGT1A1*28 homozygot) und 253 Blutspendern (BS) (TaqMan 5´-Nuklease Assay) wurde genotypisiert (UGT1A3–66 T>C, UGT1A6*2a, UGT1A7*2, ABCC2 I1324I, ABCC2–24 UTR).Die Mehrzahl der GMS-Patienten waren gleichzeitig homozygot für UGT1A3–66T>C (91%),UGT1A7*2 (83%) und UGT1A6*2a (78%). Ein Haplotyp dieser Varianten betraf 76% der GMS-Patienten. In BS waren 8% UGT1A1*28 homozygot. Unter diesen waren 88% gleichzeitig homozygot für UGT1A3–66T>C und 90% homozygot für UGT1A7*2, aber nur 48% homozygot für UGT1A6*2a. Alle SNPs kombiniert traten nur in 38% der UGT1A1*28 homozygoten BS, sowie in 6% aller BS auf. ABCC2-Genotypisierungen ergaben eine signifikant höhere Allelfrequenz in GMS-Individuen (I1324I: 0.36 vs. 0.04; -24 UTR: 0.2 vs. 0.03). Ein Haplotyp aller untersuchten SNPs trat bei 3% der GMS auf.Hinter dem GMS verbergen sich mit überraschend hoher Frequenz komplexe genetische Variationen mit pharmakogenetischer Relevanz für die Glukuronidierung und den hepatobiliären Transport (ABCC2). Der in dieser Studie identifizierte GMS-Haplotyp (UGT1A3/UGT1A6/UGT1A7) betrifft 76% aller diagnostizierten GMS-Patienten und nur 38% der UGT1A1*28-homozygoten BS,was dafür spricht, dass die klinisch-symptomatische Ausprägung des GMS mit multiplen Varianten mehrerer Gene assoziiert ist. Damit verursacht das GMS nicht nur eine veränderte Bilirubin-Glukuronidierung,sondern ist durch komplexe, für die Pharmakotherapie und Krankheitsdisposition relevante genetische Variationen geprägt,die auch den Phänotyp zu beeinflussen scheinen.