Die Gabe von siRNA-VEGF hemmt in Endothelzellen den durch Nexavar verursachten Anstieg von VEGF und verstärkt antiangiogene Effekte

Einleitung: Nexavar ist ein etabliertes Medikament zur Therapie des fortgeschrittenen HCC. Dabei stehen die direkten antitumoralen Effekte auf Tumorzellen im Vordergrund. Effekte auf Endothelzellen sind kaum untersucht.Hier wurden daher die spezifischen Auswirkungen von Nexavar auf Endothelzellen in vitro untersucht.

Methodik: SVEC4–10 und HUVE-Zellen wurden mit verschiedenen Sorafenib-Konzentrationen 0, 1, 2,5, 5 und 10µM) behandelt und die Auswirkung auf Zellviabilität, Proliferationsrate, intrazelluläre Signaltransduktion und VEGF-Sekretion hin untersucht. Ebenfalls wurden die Zellen mit Sorafenib und siRNA-VEGF behandelt, um eine Wirkungssteigerung zu untersuchen.

Ergebnis: Die Gabe von Sorafenib führte in beiden Zelllinien zu einer dosis-abhängigen Reduktion der Zellviabilität (-85% für HUVE-Zellen und -90% für SVEC4–10 bei 10µM) und der Zellproliferation. Die Phosphorylierung des Signalmoleküls AKT wurde ebenfalls dosisabhängig gehemmt. Die Untersuchung des VEGF-Spiegels zeigte, dass die Gabe von Nexavar bis 5µM zu einer Steigerung des VEGF-Spiegels führte. Dieser Steigerung wurde durch die Gabe von siRNA-VEGF entgegengewirkt: Die VEGF-Sekretion konnte nicht nur um über 50% reduziert werden, auch die Zellviabilität war im Vergleich zur Nexavar-Monotherapie deutlich reduziert.

Diskussion: Die Gabe von Nexavar führte in Endothelzellen wie erwartet zu einer deutlichen Reduktion des Zellüberlebens, allerdings war dies mit einem Anstieg des VEGF-Gehalts verbunden. Diesem konnte durch siRNA-VEGF entgegengewirkt werden, was darüber hinaus zu einer Wirksamkeitssteigerung in den Endothelzellen führte. Eine Kombination dieser beiden Therapien könnte zu einer Reduzierung der Nexavar-Gabe eingesetzt werden und dadurch die Nebenwirkungen reduzieren.

Antiangiogenese - Nexavar - RNA-Interferenz