Interimsanalyse einer prospektiven Beobachtungsstudie zur Anwendung von Cilostazol (Pletal®) in täglicher klinisch-gefäßchirurgischer Praxis

Zusammenfassung

Hintergrund und Ziel: Die periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) hat eine zunehmende Systematisierung nicht nur befundbeschreibend, sondern auch bei der evidenzbasierten Festlegung einer stadienadaptierten sequenziellen Therapie erfahren. Nach bisher limitierten Optionen des konservativ-medikamentösen Profils hat Cilostazol dabei zu einer Erweiterung des nicht interventionell-therapeutischen Handlungsspielraums bei angiologisch klar definierter Indikation geführt. Das Ziel der prospektiven Untersuchung bestand darin, anhand eines repräsentativen, ausschließlich gefäßchirurgischen Patientenklientels eines Gefäßzentrums eine anwendungsbegleitende Effektbeobachtung (primär / sekundärer Endpunkt: Gehstreckenzuwachs / Lebensqualität inkl. Nebenwirkung) im Sinne der erstmaligen Zwischenanalyse der indikationsgerechten Anwendung von Cilostazol (Pletal®, 2 × 100 mg; UCB Pharma Deutschland GmbH, Monheim, Deutschland) bei Stadium II b mittels prospektiver systematisch-klinischer Beobachtungsstudie zur Charakterisierung des chirurgischen Alltags („Effectiveness“) durchzuführen. Patienten und Methode: Über einen definierten Untersuchungszeitraum wurden alle Patienten erfasst, bei denen im Rahmen der gefäßchirurgischen ambulanten oder stationären Behandlung eine Cilostazol-Medikation nach Zulassung des Medikaments initiiert wurde entsprechend des pAVK-Stadiums II b anhand der subjektiv angegebenen Gehstrecke (< 200 m). Der minimale Beobachtungszeitraum betrug 6 Monate (wie in den Anwendungsrichtlinien empfohlen) bei 12-wöchiger Sprechstundenkonsultation und eingeschätzter Basiscompliance hinsichtlich verlässlicher Angaben und Medikation. Als Zielparameter wurden empfehlungsgerecht absoluter Gehstreckenzuwachs (standardisierte Laufbandmessung; statistische Testung mittels ANOVA mit Messwertwiederholung sowie paarweisen t-Tests) und Änderung der Lebensqualität (semiquantitativ durch die Kategorien „schlechter – gleich – besser“) einschließlich des Nebenwirkungsspektrums erhoben sowie das Begleiterkrankungsprofil mit seinem Einfluss auf die Cilostazolwirkung eruiert. Ergebnisse: Über 1,5 Jahre wurden 40 Patienten registriert (männlich : weiblich = 23 : 17 [67,5 / 32,5 %]) bei einem mittleren Alter von 65,7 ± 9,1 (Spanne: 41–88; Median: 47,1) Jahren. Im Nebenerkrankungsprofil (Erfassungsgrad: 95 %; n = 38) dominierten Hypertonie (n = 25; 62 %), Hyperlipoproteinämie (58 %; n = 23), Diabetes (28 %; n = 11), Adipositas (25 %; n = 10) und Nikotinabusus (23 %; n = 9). Durchschnittlich wurde 235 (Spanne: 3–566) Tage therapiert. Insgesamt verlängerte sich die Gehstrecke kontinuierlich bis zum maximal verfolgten Zeitpunkt 12 Monate nach Cilostazol-Initiierung. Die auf dem Laufband objektivierte Gehstrecke betrug zum Zeitpunkt „0“ 250 m, nach 3 bzw. 6 Monaten + 114 m (P = 0,009) bzw. + 157 m (P = 0,001 – Basis für statistische Tests: Patientenzahlen entsprechend fehlwertefreier abhängiger Stichproben). Die Lebensqualität hingegen erreichte erst nach 6 Monaten eine statistisch signifikante Besserung. Lediglich in der separaten Betrachtung der Raucher gegenüber Nichtrauchern verlor sich der signifikante Gehstreckenzuwachs durch Cilostazol. Bei 11 / 38 Individuen (Erfassungsgrad: 95 %) wurden Nebenwirkungen berichtet, wobei Hyperglykämie und Tachykardie je 2 × (5,3 %) über die sonstigen Einzelfälle (Diarrhoe, Angstgefühl, Kopfschmerz, RR-Schwankung, Ikterus, Übelkeit) hinaus dokumentiert wurden. Der ABI eignet sich nicht als Messgröße (nicht gezeigt). Diskussion: Die Cilostazol-Anwendung im klinischen Alltag ist sicher, effektiv und bewirkt auch im spezifisch-gefäßchirurgischen Patientenklientel eine zügige Gehstreckenverlängerung (schon nach 3 Monaten) und Lebensqualitätsverbesserung, diese jedoch erst verzögert eruierbar. Schlussfolgerung: Die Cilostazol-Medikation könnte ein geeignetes therapeutisches Instrument für folgende Konstellationen sein: (i) Initialschritt sequenziell zu verfolgender Therapiemaßnahmen bei unkompliziertem Stadium II b; (ii) therapeutische Alternative bei ausgeschöpften gefäßchirurgischen(-interventionellen) Optionen. Weiterführende studientechnisch-klinische Verlaufsbeobachtungen erscheinen kontinuierlich angezeigt. 

Abstract

Background and Aims: Peripheral arterial oc­clusion disease (PAOD) has undergone a systematic classification of findings and stage-adapted sequential therapy. After the former limited otions of a conservative, rather medication-based approach, Cilostazol has led to more flexibility in the non-interventional therapeutic profile in angiologically clearly defined indications. The aim of this first interims analysis was to evaluate the preliminary results of the prospective observational study on the effect of Cilostazol (Pletal®, 2 × 100 mg; UCB Pharma Deutschland GmbH, Monheim, Germany – primary / secon­dary end points: increase of walking distance / quality of life including side effects) used ac­cording to its appropriate indication in daily clin­ical practice (effectiveness), which were ob­tained in a representative group of exclusively vascular surgical patients in a centre for vascular medicine. Patients and Methods: Through a defined study period, all consecutive patients were enrolled in whom a Cilostazol medication was initiated after official approval of the pharmakon in the Divi­sion of Vascular Surgery or outpatient clinic because of PAOD, stage II b, indicated by a subjec­tive walking distance of < 200 m with a minimal observational study period of 6 months, a 12-week study-appointment interval (as recommended to each) and a reliable compliance with regard to patient data and medication. Primary study end point was the absolute increase of pain-free walking distance (as measured on the treadmill under standardised conditions, statistically tested by ANOVA for repeated measurements as well as pairwise t tests); secondary end point was the change of quality of life (determined semiquantitatively by the requested assessments “worse – equal – better”). In addition, the side effect profile and the spectrum of accompanying diseases with its possible alterations of impact on the Cilostazol effect were registered. Results: Over 1.5 years, 40 patients were documented (male / female = 23 : 17 [67.5 / 32.5 %]) with a mean age of 65.7 ± 9.1 (range: 41–88; median: 47.1) years. In the spectrum of accompanying diseases (registration rate, 95 %; n = 38), arterial hypertension (n = 25; 62 %), hyperlipoproteinaemia (58 %; n = 23), diabetes (28 %; n = 11), obesity (25 %; n = 10) and nicotine misuse (23 %; n = 9) predominated. On average, treatments lasted 235 (range: 3–566) days. Overall, there was a continuous prolongation of the walking distance up to 12 months after initiation of Cilostazol. The objective walking distance (treadmill) was 250 m at time “0”, after 3 and 6 months + 114 m (P = 0.009) and + 157 m (P = 0.001), respectively – all statistics are based on completely documented data of the single study patients over the observational time period). Quality of life reached a statistically detectable improvement after 6 months. In smokers, there was no detectable significant increase of walking distance under Cilostazol. In 11 / 38 individuals (registration rate, 95 %), side effects were reported: Hyperglycaemia and tachycardia was found in 2 cases (5.3 % each); diarrhoea, anxiousness, headache, changing blood pressure, jaundice, nausea, n = 1. The AB index was not a feasible parameter (not shown). Discussion: Use of Cilostazol in daily clinical practice is safe, effective and causes an early increase of the walking distance (after 3 months) and, but delayed, an improvement of the quality of life also in vascular surgical patients. Conclusion: Cilostazol medication can be considered a suitable tool as: (i) an initial step in the sequential therapeutic algorithm in stage II b of PAOD, (ii) a therapeutic alternative in exhausted vascular surgical (interventional) options. Further study-based clinical observations on the use of Cilostazol appear to be indicated. 

periphere arterielle Verschlusserkrankung - Arteriosklerose - Cilostazol, Pletal® - Gehstrecke - Lebensqualität - AB-Index

peripheral arterial occlusion disease - arteriosclerosis - Cilostazol, Pletal® - walking distance - quality of life - AB index

Literatur

• 1 Holler D, Claes C, von der Schulenburg J M. Treatment costs and quality of life of patients with peripheral arterial occlusive disease – The German perspective.  Vasa. 2004;  33 145-153
• 2 Schulte K L, Buschmann I. S3-Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (PAVK).  Berlin Medical. 2009;  4 12-15
• 3 Huppert P, Tacke J, Lawall H. S3-Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit.  Radiologe. 2010;  50 7-15
• 4 Huppert P, Adili F, Bauersachs R. Die S3-Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (PAVK).  Hessisches Ärzteblatt. 2010;  2 85-102
• 5 Lawall H, Diehm C, Pittrow P. Leitlinien der Diagnostik und Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (PAVK).  Vasa. 2009;  38 1-72
• 6 Minar E, Schillinger M. TASC II – Kommentar aus Sicht des Angiologen.  Gefässmed. 2007;  4 14-17
• 7 Norgren L, Hiatt W R, Dormandy J A et al. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II).  Eur J Vasc Endovasc Surg. 2007;  33 S1-S75
• 8 Schrör K. Cilostazol – ein neuer pharmakologischer Ansatz zur konservativen Behandlung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit.. In: Amann-Vesti B R, Diehm C, Goyen M, Gröchenig E, Koppensteiner R, Kröger K, Lorenz E PM, Zeller T, Zotz R B, Hrsg Gefaessmedizin.Net.. Berlin: ABW Wissenschaftsverlag; 2009: 48-56
• 9 Hiatt G (guest ed.). Cilostazol and the Management of Vascular Disease.  Atherosclerosis Supplements. 2006;  6 1-52
• 10 Kimura Y, Tani T, Kanbe T et al. Effect of Cilostazol on Platelet Aggregation and Experimental Thrombosis.  Arzneimittelforschung. 1985;  35 1144-1149
• 11 Yasuda K, Sakuma M, Tanabe T. Hemodynamic Effect of Cilostazol on Increasing Peripheral Blood Flow in Arteriosclerosis Obliterans.  Arzneimittelforschung. 1985;  35 1198-1200
• 12 Tamai Y, Takami H, Nakahata R et al. Comparison of the Effects of Acetylsalicylic Acid, Ticlopidine and Cilostazol on Primary Hemostasis Using a Quantitative Bleeding Time Test Apparatus.  Haemostasis. 1999;  29 269-276
• 13 Kim J, Lee K S, Kim Y I et al. A Randomized Crossover Comparative Study of Aspirin, Cilostazol and Clopidogrel in Normal Controls: Analysis With Quantitative Bleeding Time and Platelet Aggregation Test.  J Clin Neurosci. 2004;  11 600-602
• 14 Schrör K. The Pharmacology of Cilostazol.  Diabetes Obes Metab. 2002;  4 14-19
• 15 Katakami Y, Nakao Y, Koizumi T et al. Regulation of Tumour Necrosis Factor Production by Mouse Peritoneal Macrophages: the Role of Cellular Cyclic AMP.  Immunology. 1988;  64 719-724
• 16 Morishita R. A Scientific Rationale for the CREST Trial Results: Evidence for the Mechanism of Action of Cilostazol in Restenosis.  Atheroscler Suppl. 2005;  6 41-46
• 17 Abbas R, Chow C P, Browder N J et al. In Vitro Metabolism and Interaction of Cilostazol With Human Hepatic Cytochrome P450 Isoforms.  Hum Exp Toxicol. 2000;  19 178-184
• 18 Suri A, Forbes W P, Bramer S L. Effects of CYP3A Inhibition on the Metabolism of Cilostazol.  Clin Pharmacokinet. 1999;  37 61-68
• 19 Amendt K, Hsu E, Gomer M et al. Die Rolle von Cilostazol in der Therapie der paVK.  Gefässchirurgie. 2008;  13 171-178
• 20 Douglas J S, Holmes D R, Kereiakes D J et al. Coronary Stent Restenosis in Patients Treated With Cilostazol.  Circulation. 2005;  112 2826-2832
• 21 Iida O, Nanto S, Uematsu M et al. Cilostazol reduces restenosis after endovascular therapy in patients with femoropopliteal lesions.  J Vasc Surg. 2008;  48 144-149
• 22 Shinohara Y, Katayama Y, Uchiyama S et al. Cilostazol for prevention of secondary stroke (CSPS 2): an aspirin-controlled, double-blind, randomised non-inferiority trial.  Lancet Neurol. 2010;  9 959-968
• 23 Faxon D P, Creager M A, Smith Jr S C et al. Atherosclerotic Vascular Disease Conference: Executive Summary: Atherosclerotic Vascular Disease Conference Proceeding for Healthcare Professionals From a Special Writing Group of the American Heart Association.  Circulation. 2004;  109 2595-2604
• 24 Thompson P D, Zimet R, Forbes W P et al. Meta-Analysis of Results From Eight Randomized, Placebo-Controlled Trials on the Effect of Cilostazol on Patients With Intermittent Claudication.  Am J Cardiol. 2002;  90 1314-1319
• 25 Regensteiner J G, Ware  Jr J E, McCarthy W J et al. Effect of Cilostazol on Treadmill Walking, Community-Based Walking Ability, and Health-Related Quality of Life in Patients With Intermittent Claudication Due to Peripheral Arterial Disease: Meta-Analysis of Six Randomized Controlled Trials.  J Am Geriatr Soc. 2002;  50 1939-1946
• 26 O’Donnell M E, Badger S A, Sharif M A et al. The vascular and biochemical effects of cilostazol in patients with peripheral arterial disease.  J Vasc Surg. 2009;  49 1226-1234
• 27 Sorkin E M, Markham A. Cilostazol.  Drugs Aging. 1999;  14 63-71 discussion 72-73
• 28 Beebe H G, Dawson D L, Cutler B S et al. A New Pharmacological Treatment for Intermittent Claudication: Results of a Randomized, Multicenter Trial.  Arch Intern Med. 1999;  159 2041-2050
• 29 Money S R, Herd J A, Isaacsohn J L et al. Effect of Cilostazol on Walking Distances in Patients With Intermittent Claudication Caused by Peripheral Vascular Disease.  J Vasc Surg. 1998;  27 267-274 discussion 274-275
• 30 Bramer S L, Forbes W P. Effect of Hepatic Impairment on the Pharmacokinetics of a Single Dose of Cilostazol.  Clin Pharmacokinet. 1999;  37 25-32
• 31 Regensteiner J G, Hiatt W R. Current Medical Therapies for Patients With Peripheral Arterial Disease: a Critical Review.  Am J Med. 2002;  112 49-57
• 32 Mukherjee D, Yadav J S. Update on Peripheral Vascular Diseases: From Smoking Cessation to Stenting.  Cleve Clin J Med. 2001;  68 723-733
• 33 Pratt C M. Analysis of the Cilostazol Safety Database.  Am J Cardiol. 2001;  87 28D-33D