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DOI: 10.1055/s-0031-1296841
Selective Toxicity of a Quinoxaline 1,4-Di-N-oxide Derivative in Human Tumour Cell Lines
Publication History
Publication Date:
23 December 2011 (online)
Summary
The presence of hypoxic cells in human solid tumours is one of the causes of tumour resistance to conventional therapy, and is also associated with processes that promote the tumour progression. Different chemical agents have been designed in order to take advantage of the particular metabolic characteristics of hypoxic regions. These drugs, called bioreductive agents, are activated inside the hypoxic cells to give active species that, in the presence of oxygen, are oxidised back to the non-toxic parent compound. Several quinoxaline 1,4-di-N-oxides have been described as potential bioreductive agents, and among them, 7-cloro-3-[[(N,N-dimethylamino)propy]amino]-2-quinoxalinecarbonitrile 1,4-di-N-oxide hydrocloride (Q-85 HCl) appeared to be the most promising one. In the present work, the selective cytotoxicity of Q-85 HCl was studied in several human tumour cell lines of different origin (Caco-2, MCF-7, HT-29 and Tk-10). Cell viability was calculated after 2 h treatment under hypoxic and well-oxygenated conditions. The potency (the concentration that gives 1 % of cell survival) in hypoxia and hypoxia cytotoxicity ratio (HCR = potency in oxygenated conditions/potency in hypoxia) were calculated after a 14-day clonogenic assay. Q-85 HCl was more toxic in hypoxia than in well-oxygenated cells in all the tumour cell lines. The best profile of potency in hypoxia (0.4 µmol/ L) and selectivity (HCR = 155) was found in CaCo-2 cells. Altogether, these results suggest an in vitro biological profile for Q-85 HCl that makes it an interesting candidate for the development as a bioreductive agent.
Zusammenfassung
Selektive Toxizität eines Chinoxalin-1,4-di-N-oxid-Derivates in Zell-Linien von menschlichen Tumoren
Die Anwesendheit hypoxischer Zellen in menschlichen soliden Tumoren ist einer der Gründe, weshalb konventionelle Behandlungen wirkungslos sind oder entgegengesetzte Wirkung zeigen. Verschiedene chemische Substanzen wurden hergestellt mit dem Ziel, die besonderen Stoffwechseleigenschaften hypoxischer Zellen auszunutzen. Diese Substanzen, sog.,bioreduzierbare Wirkstoffe, werden in den hypoxischen Zellen aktiviert und ergeben “aktive Arten”, die in Anwesendheit von Sauerstoff zurückoxidiert werden zur nicht-toxischen Muttersubstanz. Verschiedene Chinoxalin-di-N-oxide sind als potentielle bioreduzierbare Wirkstoffe beschieben worden, wobei sich 7-Chlor-3-[[(N,N-dimethylamino)prophy]amino]-2-chinoxalincarbonitril-1,4-di-N-oxid-hydroclorid (Q-85 HCl) vielversprechende Wirkung zeigte. In der vorliegenden Studie wurde die selektive Toxizität von Q-85 HCl in menschlichen Tumor-Zell-Linien unterschiedlicher Herkunft (Caco-2, MCF-7, HT-29 und Tk-10) untersucht. Die Lebensfähigkeit der Zellen wurde unter hypoxischen und normalen Bedingungen untersucht und nach 2 h berechnet. Nach einem Klonversuch, in dem die behandelten Zellen 14 Tage bebrütet wurden, wurde die Potenz (d. h. die Konzentration, die zu einer 1%igen Überlebenschance führt) unter hypoxischen Bedingungen errechnet sowie das Hypoxie/Zy-toxizitäts-Verhältnis (d. h. das Verhältnis von Potenz unter normalen Sauerstoff-Bedingungen zur Potenz unter Hypoxie, HCR). Bei allen Zellarten war Q-85 HCl unter hypoxischen Bedingungen toxischer als unter normalen Sauerstoff-Bedingungen. Das beste Potenzprofil unter Hypoxie (0,4 µmol/L) und die beste Selektivität (HCR=155) wurde bei CaCo-2-Zellen beobachtet. Diese Ergebnisse zeigen, daβ Q-85 HCL in vitro ein vielversprechendes biologisches Profil besitzt, das es zu einem Kandidaten für die Entwicklung eines bioreduzierbaren Wirkstoffs macht.