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DOI: 10.1055/s-0031-1296952
Influence of Losigamone on the Pharmacokinetics of a Combined Oral Contraceptive in Healthy Female Volunteers
Publication History
Publication Date:
25 December 2011 (online)
Summary
Objectives: The influence of the new anti-epileptic drug losigamone (CAS 112856-44-7 / 123783-52-8) on the pharmacokinetics of a combined oral contraceptive containing ethinylestradiol (CAS 57-63-6) and levonorgestrel (CAS 797-63-7) was investigated in 16 healthy women.
Methods: This phase I study consisted of 3 periods with an uncontrolled first period and a double-blind, placebo-controlled, cross-over design in the second and third period. All subjects received a single dose of 200 mg losigamone (1 tablet) in period 1 (on day 14) as well as multiple doses of losigamone (3 tablets = 600 mg per day) or placebo for 15 days in periods 2 and 3. During all three periods an oral contraceptive containing 30 µg ethinylestradiol and 150 µg levonorgestrel was given. Single-dose pharmacokinetics was investigated on day 14 of period 1. Multiple-dose pharmacokinetic investigations were performed on day 15 of periods 2 and 3. The samples were assayed to derive pharmacokinetic data of ethinylestradiol and levonorgestrel. In addition, the concentrations of losigamone racemate (AO-33) and its enantiomers AO-242 and AO-294 were determined in these samples.
Results: The mean values of the pharmacokinetic parameters AUC and Cmax of ethinylestradiol and levonorgestrel after multiple-dose treatment with losigamone or placebo were quite similar and met the criteria for bioequivalence. The 90% confidence intervals of the log-transformed ratios of the geometric means of the primary pharmacokinetic variables were included in the respective acceptance ranges of 80 % to 125 % (AUC) and 70 % to 143 % (Cmax).
Conclusions: The study demonstrated that multiple doses of losigamone did not influence the multiple dose kinetics of ethinylestradiol and levonorgestrel. The single- and multiple-dose kinetics of 200 mg losigamone and its enantiomeres did not differ from each other in a significant way. The combination of losigamone and the combined oral contraceptive was well tolerated and no serious adverse events occurred. It can be stated that the antiepileptic drug losigamone and the combined contraceptive do not interact each others metabolism.
Zusammenfassung
Einfluß von Losigamon auf die Pharmakokinetik eines kombinierten Kontrazeptivums bei gesunden weiblichen Probanden
Ziel: Der Einfluß des neuen Antiepileptikums Losigamon (CAS 112856-44-7 / 123783-52-8) auf die Pharmakokinetik eines kombinierten oralen Kontrazeptivums, welches Ethinylestradiol (CAS 57-63-6) und Levonorgestrel (CAS 797-63-7) enthält, wurde an 16 gesunden weiblichen Probanden untersucht.
Methoden: Diese Phase I-Studie um-faßte drei Perioden; eine unkontrollierte erste Periode sowie die zweite und dritte Periode im doppelblinden, Plazebo-kon-trollierten, Cross-over-Design. Alle Pro-bandinnen erhielten eine einmalige Dosis von 200 mg Losigamon (1 Tablette) in Periode 1 (an Tag 14) sowie Mehrfachdosen Losigamon (3 Tabletten = 600 mg / Tag) oder Plazebo über 15 Tage in der Periode 2 und 3. Während aller drei Perioden wurde das orale Kontrazeptivum mit 30 \µg Ethinylestradiol und 150 µg Levon-orgestrol verabreicht Die Pharmakokinetik bei Einmalgabe wurde an Tag 14 der Periode 1 untersucht. Die Untersuchungen zur Mehrfachdosen-Pharmakokinetik wurden an Tag 15 der Perioden 2 und 3 durchgeführt Die Proben wurden im Hinblick auf die pharmakokinetischen Daten von Ethinylestradiol und Levonorgestrel ausgewertet. Zusätzlich wurden die Konzentrationen des Losigamon-Razemats (AO-33) und dessen Enantiome-ren AO-242 und AO-294 bestimmt
Ergebnisse: Die Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter AUC und Cmax von Ethinylestradiol und Levonorgestrel nach Mehrfachgabe von Losigamon oder Plazebo waren sehr ähnlich und erfüllten die Kriterien der Bioäquivalenz. Das 95 % Konfidenzintervall des logarithmisch transformierten Verhältnisses dieser Mittelwerte der primären pharmakokinetischen Variablen lag innerhalb des akzeptierten Bereichs von 80 bis 125% (AUC) bzw. 70 bis 143 % (Cmax).
Schlußfolgerung: Die Studie zeigte, daß die Mehrfachgabe von Losigamon die Kinetik von Ethinylestradiol und Levonorgestrel nicht beeinflußt Die Kinetik von 200 mg Losigamon und seiner Enan-tiomere unterschied sich weder nach Einmal- noch nach Mehrfachgabe signifikant voneinander. Die gleichzeitige Verabreichung von Losigamon und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum wurde gut vertragen, und es traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf. Es kann festgestellt werden, daß sich der Metabolismus des Antiepileptikums Losigamon und des kombinierten Kontrazeptivums nicht gegenseitig beeinflussen.