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DOI: 10.1055/s-0031-1296982
Three-dimensional Model of Nonsteroidal Estrogen Receptor Ligand Binding
Electron topological methodPublikationsverlauf
Publikationsdatum:
25. Dezember 2011 (online)
Summary
Three-dimensional quantitative structure-activity relationship (3D-QSAR) models have been obtained using the electron topological method (ETM) for estrogen (estrone, CAS 53-16-7) receptor (ER) affinities. This method was used to identify regions of the enzyme and inhibitors where steric and electrostatic effects correlate strongly with biological activity. Thirty compounds belong to a series of diethylstilbestrol (CAS 56-53-1, DES) and indenestrol (CAS 24643-94-5) analogues whose affinities for ER have been, theoretically, investigated. After energy minimizations and molecular dynamics calculations were performed to find the ground state conformer for each molecule, quantum chemical properties of each molecule were defined and in ETM their matrices were compared with those of the reference molecule. It is shown that the molecular fragments responsible for this affinity possess fixed electronic and geometric characteristics associated with a distinct arrangement and steric accessibility of an oxygen atom and a group of carbon atoms. Several parameters were modified in order to analyze their influence onto the correlation between binding affinities. The highest correlation coefficient (R2 = 0.930, SE = 0.403) was obtained with the structure of the active fragment and the orientation of aliphatic and phenolic sub-stituents.
Zusammenfassung
Dreidimensionales Modell der Bindung nichtsteroidaler Estrogen-Rezeptor-Liganden / Elektronentopologische Methode
Mit Hilfe der elektronentopologischen Methode (ETM) wurden dreidimensionale Modelle der quantitativen Struktur-Aktivität-Relation (3D-QSAR) für die Estrogen (Estron, CAS 53-16-7)-Rezeptor (ER)-Affinität entwickelt. Mit dieser Methode wurden die Regionen des Enzyms und der Hemmstoffe identifiziert, in denen die sterischen und elektrostatischen Wirkungen stark mit der biologischen Aktivität korrelieren. Bei 30 Substanzen, die zu einer Reihe von Diethylstilbestrol-(CAS 56-53-1, DES) und Indenestrol (CAS 24643-94-5)-Analoga gehören, wurde die ER-Affinität theoretisch untersucht. Nachdem eine Energieminimierung und Berechnung der molekularen Dynamik durchgeführt worden war, um das Grundzustand-Konformer für jedes Molekül zu bestimmen, wurden die quantenchemischen Eigenschaften jedes Moleküls ermittelt, und mit ETM wurden ihre Matrizen mit denen des Referenzmoleküls verglichen. Es konnte gezeigt werden, daß die Molekülfragmente, die für diese Affinität verantwortlich sind, ganz bestimmte elektronische und geometrische Eigenschaften bei einer bestimmten Anordnung und sterischen Zugänglichkeit eines Sauerstoffatoms und einer Gruppe von Kohlenstoffatomen besitzen. Verschiedene Parameter wurden modifiziert, um ihren Einfluß auf die Korrelation zwischen den Bindungsaffinitäten zu analysieren. Der höchste Korrelationskoeffizient (R2 = 0,930, SE = 0,403) wurde bei Untersuchung der Struktur des aktiven Fragments sowie der Ausrichtung der aliphatischen und phenolischen Substituen-ten ermittelt.