Synthesis and Calcium Channel Antagonist Activity of New 1,4-Dihydropyridine Derivatives Containing Lipophilic 4-Imidazolyl Substituents

Summary

A group of cycloalkyl and aryl ester analogues of nifedipine (CAS 21829-25-4), in which the ortho-nitrophenyl group at position 4 is replaced by a 2-phenyl-4(5)-im-idazolyl substituent, were synthesized and evaluated as calcium channel antagonist using the high K⁺ contraction of guinea-pig ileal smooth muscle.

The results for the symmetrical esters in cycloalkyl and aryl esters showed that increasing the length of the methylene chain in C3 and C5 ester substituents (from n = 0 to n = 3) increased activity. A comparison of the effect of cyclohexyl relative to phenyl substituent showed that cyclohexyl derivatives were more active than phenyl derivatives. In contrast to symmetrical derivatives, comparison of the activities of asymmetrical esters showed that phenyl derivatives were more active than cycloalkyl derivatives.

The results demonstrate that compounds 5a, 8a, 8l and 8n had similar activity to and compounds 5b, 5c, 5d and 5i were more active than the reference drug nifedipine.

The structure-activity data indicate that the 4-(2-phenyl-4(5)-imidazolyl) moiety is a bioisoester of the o-nitro group of nifedipine.

Zusammenfassung

Synthese und Kalziumkanal-antagonisti-sche Wirkung neuer 1,4-Dihydropyridin-Derivate mit lipophilen 4-Imidazolyl-Sub-stituenten

Eine Reihe von Cycloalkyl- und Aryle-ster-Analoga von Nifedipin (CAS 21829-25-4), in denen die ortho-Nitrophenyl-Gruppe an Position 4 durch einen 2-Phe-nyl-4(5)-imidazolyl-Susbstituenten ersetzt ist, wurden synthetisiert und auf ihre Wirksamkeit als Kalziumkanal-Ant-agonisten am durch hohe IC-Konzentrationen kontrahierten Meerschweinchen-Ileum geprüft.

Die Ergebnisse der symmetrischen Ester in der Cycloalkyl- und Arylester-Se-rie zeigen, daß mit der Zunahme der Länge der Methylenkette der C₃- und C₅-Ester-Substituenten (von n = 0 zu n = 3) die Aktivität zunimmt. Auch ein Vergleich zwischen den Cyclohexyl-Deriva-ten und analogen Phenyl-Verbindungen zeigt, daß die Cyclohexyl-Derivate aktiver als die entsprechenden Phenyl-Derivate sind. Im Gegensatz zu den symmetrischen Verbindungen zeigt der Vergleich der Aktivität von asymmetrischen Estern, daß hier die Phenyl-Derivate höhere Aktivität als die entsprechenden Cycloalkyl-Derivate besitzen.

Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen 5a, 8a, 81 und 8n eine ähnliche Wirksamkeit wie die Verbindungen 5b, 5c, 5d und 5i aurweisen und ihre Wirkung größer ist als die der Referenzsubstanz Nifedipin. Diese Struktur-Wirkungs-Daten zeigen, daß die 4-(2-Phenyl-4(5)-imidazoyl)-Gruppe ein Bioisoester der ortho-nitro-Gruppe von Nifedipin ist.

Key words

Calcium channel antagonists - CAS 21829-25-4 - 1,4-Dihydropyridines, 2-phenyl-imidazole substituents - Nifedipine, analogues