Assessment of the Bioequivalence of Different Formulations Containing Azithromycin (Tablets and Suspension)

Summary

Azithromycin (CAS 11772-70-0) is an orally administered macrolide antimicrobial drug, structurally related to erythromycin, with a similar spectrum of antimicrobial activity. The aim of the present studies, performed in two different groups of volunteers, was to compare the bioavailability of azithromycin (Azro®) 500 mg tablets (study 1) and azithromycin (Azro®) 200 mg/5 mL suspensions (study 2) with originator products. Each study was conducted according to an open, randomized, single-dose, two-period cross-over design in 24 healthy volunteers with a wash-out period from 14 to 21 days. Blood samples were taken up to 96 h post dosing, and concentrations of azithromycin were determined by HPLC method. In the first study, the 90 % confidence interval for intra-individual ratios (test vs. reference) of AUC_0–t and C_max of azithromycin were between 0.82 and 1.04 for AUC_0–t and 0.81 and 1.11 for C_max, and thus within the acceptance ranges for bioequivalence trials. The 90 % confidence interval for intra-individual ratios of AUC_0–t and C_max of azithromycin administered as suspension were between 0.89 and 1.22 and 0.91 and 1.23, respectively. These values were also within the acceptance range. Concerning the secondary parameter t_max the 90 % confidence interval for the intra-individual differences for azithromycin were between -0.49 - 0.50 in the first and between -0.50 - 0.25 in the second study, respectively. In the light of the results of the studies reported here it can be concluded that azithromycin test formulations, i.e. tablet and suspension are bioe-quivalent to the respective reference formulations.

Zusammenfassung

Beurteilung der Bioäquivalnez verschiedener Azithromycin-Zubereitungen (Tabletten und Suspensionen)

Azithromycin (CAS 11772-70-0) ist ein oral anwendbares Macrolid-Antibiotikum mit struktureller Verwandschaft zu Erythromycin und ähnlicher antibiotischer Aktivität. In zwei Studien wurde an unterschiedlichen Probanden die Bioverfügbarkeit von 500 mg Azithromycin enthaltenden Tabletten (Azro® 500 mg Tabletten, Studie 1) bzw. Suspensionen mit 200 mg Azithromycin je 5 ml Suspension (Azro® 200 mg/5 mL orale Suspension, Studie 2) jeweils im Vergleich zu einer Referenzzubereitung geprüft. Beide Untersuchungen waren als offene, hinsichtlich der Reihenfolge der Gabe von Test- und Referenzzubereitung randomisierte Crossover-Prüfung an 24 Probanden mit einmaliger Gabe jeder Zubereitung angelegt. Zwischen den beiden Perioden jeder Studie war eine Washout-Phase von 14 bis 21 Tagen einzuhalten. In beiden Prüfungen erfolgten Blutentnahmen bis zu 96 h nach Einnahme der jeweiligen Zubereitung. Die Bestimmung der Azithromy-cin-Konzentrationen im Plasma erfolgte mittels HPLC. In der ersten Studie wurden für die intraindividuellen Quotienten (Test vs. Referenz) von AUC_0–t und C_max folgende 90 %-Konfidenzintervalle berechnet: AUC_0–t -0,82 bis 1,14, C_max -0,81 bis 1,11. Für beide Parameter liegen die ermittelten Bereiche innerhalb der Akzeptanzgrenzen für Bioäquivalenzprüfungen. Wird Azithromycin in einer Suspension appliziert, ergeben sich Konfidenzintervalle von 0,89 bis 1,22 für AUC_0–t und 0,91 bis 1,23 für C_max. Auch in diesem Fall werden die Akzeptanzgrenzen eingehalten. Für den sekundären Zielparameter t_max liegen die 90 % Konfidenzintervalle für die intraindividuellen Differenzen (Test-Referenz) für die erste Studie zwischen -0,49 und 0,50 h bzw. -0,50 und 0,25 h in der zweiten Studie. Die Ergebnisse beider Studien lassen den Schluß zu, daß die Testzubereitungen (Azithromycin-Tabletten bzw. -Suspension) den entsprechenden Referenzzubereitungen bioäquivalent sind.

Özet

Azitromisin 500 mg tablet ve 200 mg/5 ml oral süspansiyon ile yapilan biyo-eşdeğerlik çalışmaları

Azitromisin (CAS 11772-70-0), yapı ve antimikrobiyal aktivitesi ile eritromisine benzeyen ve oral olarak uygulanan bir makrolid antibiyotiktir. İki farklı gönüllü grubu ile gerçekleştirilen bu çalışmaların amacı, azitromisinin 500 mg tablet (1. çalışma) ve 200 mg/5 mL süspansiyon (2. çalışma) formlarının biyoyararlanımını referans ürünlerle karşılaştırmaktır. Her iki çalışma,arınma (washout) süreleri 14 ve 21 gün olan 24 sağlıklı gönüllüde yapılmış, açık, randomize, tek doz, iki dönem çaprazlama olarak planlanmıştır. Kan örnekleri ilaç verildikten sonraki 96 saat içinde alınmıştır ve azitromisin konsantrasyonları HPLC metoduyla ölçülmüştür. Birinci çalışmad a(tablet çalışması), azitromisinin birey içi oranlarının % 90 güven aralıkları AUC_0–t için 0.82 ile 1.04 arasında; C_max için ise 0.81 ile 1.11 arasında bulumuş ve bu değerlerin biyoeşdeğerlik çalışmaları için uygun aralıkta olduğu anlaşılmıştır. Azitromisin süspansiyon için azitromisinin birey içi oranlarının % 90 güven aralıkları AUC_0–t için 0.89 and 1.22 arasında; C_max için ise 0.91 ile 1.23 arasında bulumuş ve bu değerlerin de biyoeşdeğerlik çalışmaları için uygun aralıkta olduğu anlaşılmıştır. İkincil parametre olarak azitromisinin kişiler arası t_max değerleri farklılığı % 90’lık güvenlik aralığında sırasıyla, birinci çalışmada -0.49 ile 0.50 arasında ve ikinci çalışmada -0.50 ile 0.25 arasında saptanmıştır. Mevcut iki çalışmanin ışığında, değerlendirilen test azitromisin tablet ve süspansiyon formülasyonlarının karşılık gelen referans azitromisin tablet ve süspansiyon formülasyonlanna biyoeşde-ğer oldukları sonucuna varılmıştır.

Key words

Azithromycin, bioequivalence, clinical pharmacokinetics - Azro® - CAS 11772-70-0

Schlüsselwörter:

Azithromycin, Bioäquivalenz, klinische Pharmakokinetik - Azro® - CAS 11772-70-0

Anahtar kelimeler:

Azithromycin, biyoeşdeğerlik, klinik farmakokinetik - Azro® - CAS 11772-70-0