Synthesis and Biological Activity of Trisand Tetrakiscatecholate Siderophores Based on Poly-aza Alkanoic Acids or Alkylbenzoic Acids and their Conjugates with β-Lactam Antibiotics

Summary

New linear and tripodal tri-aza- and tetra-aza alkanoic acids or alkylbenzoic acids were prepared as basic structures for siderophore mimetics from polyamines and oxocarbonic acids or formylbenzoic acids by catalytic hydrogenation. From these acids acetylated trisand tetrakiscatecholates or 8-acyloxy2,4-dioxo-benzoxazine derivatives as well as compounds with spacer groups were synthesized. These derivatives were coupled with ampicillin, amoxicillin, bacampicillin or cefaclor to new siderophore antibiotic conjugates. Most of the catecholate derivatives showed high siderophore activities in strains of Pseudomonas aeruginosa and Escherichia coli in a growth promotion assay under iron limitation conditions. The β-lactam conjugates were highly active in vitro against Gram-negative bacteria correlating to the siderophore activity of the catecholate moiety and depending on the β-lactam part. One ampicillin conjugate based on 5-(aminoethyl)-2,5,8-triazaalkylbenzoic acid was highly active against Gram-negative and Gram-positive bacteria. It was shown that conjugates with enhanced activity against Gram-negative bacteria use active iron uptake routes to penetrate the bacterial outer membrane barrier. Correlations between structure and biological activity were studied.

Zusammenfassung

Synthese und biologische Aktivität von Trisand Tetrakiscatecholat-Siderophoren mit Polyaza-alkanoder -alkylbenzoesäuren als Basisstrukturen sowie ihrer Konjugate mit β-Laktam-Antibiotika

Als Basisstrukturen für neue Siderophormimetika wurden lineare und verzweigte Triazaund Tetraaza-alkancarbonsäuren oder -alkylbenzoesäuren aus Polyaminen und Oxocarbonsäuren oder Formylbenzoesäuren durch katalytische Hydrierung hergestellt. Aus den Säuren wurden acetylierte Trisoder Tetrakis-Catecholat-Derivate oder 8-Methoxycarbonyloxy-2,4-dioxo-1,3-benzoxazin-Derivate sowie Verbindungen mit Spacergruppen gewonnen und mit Ampicillin, Amoxicillin, Bacampicillin bzw. Cefaclor zu neuen Siderophor-Antibiotika-Konjugaten verknüpft. Die meisten acylierten Catecholat-Derivate zeigten gute Siderophor-Wirksamkeit in einem Wachstumsförderungstest mit verschiedenen Stämmen von Pseudomonas aeruginosa und Escherichia coli kultiviert unter Eisenmangel. Die meisten Antibiotika-Konjugate waren in vitro stark wirksam gegen gramnegative Bakterienstämme in Korrelation zur Siderophor-Wirksamkeit der Catecholat-Komponente und abhängig vom β-Laktam-Teil. Die Verbindungen mit gesteigerter Aktivität gegen gramnegative Bakterien nutzen deren Mechanismen der aktiven Eisenaufnahme, um die äußere Bakterienmembran zu penetrieren. Struktur-Wirkungs-Beziehungen wurden untersucht.

Key words

Catecholates, acetylated, antibacterial activity, synthesis - Iron transport - β-Lactam antibiotics - Siderophores