Summary
Two series of tetrahydro-2H-1,3,5-thiadiazine-2-thione (THTT) derivatives were synthesized,
2a−f and 3a−f, by incorporation of β-alanine and β-phenylalanine, respectively, at
the 5th position of the THTT moiety. Structures of these derivatives were verified by spectral
and elemental methods of analyses. The lipophilic properties of the synthesized derivatives,
expressed as calculated log P (Clog P), revealed that the β-phenylalanine derivatives,
3a−f, have enhanced lipophilic characters compared to the corresponding β-alanine
analogues, 2a−f. The stability of the synthesized derivatives in aqueous buffer solution
of pH 7.4, and in 80 % human plasma was studied at 37 °C using high pressure liquid
chromatography. As a general pattern, under the investigation conditions β-phenylalanine
derivatives were more labile and susceptible for chemical and enzymatic degradation
than the corresponding β-alanine analogues. Furthermore, the degradation rates of
the synthesized derivatives affected by the variation of substituents on N-3 of the
THTT moiety. The antifungal activity of the synthesized compounds was tested in vitro
against different strains of fungi using the standard agar disk diffusion method.
β-Alanine derivatives, 2e and 2f, bearing an aralkyl group on the 3ed position of the THTT moiety exhibited antifungal activity against C. albicans and F. oxysporum. Furthermore, 2a, which is also a ß-alanine derivative bearing an ethyl group on
the 3ed position of the THTT moiety solely showed a significant in vitro antibacterial
activity against Bacillus serreus (Gram positive) and Serratia rhodnii (Gram negative).
Zusammenfassung
Synthese, Abbaukinetik sowie Evaluierung der antimikrobiellen In-vitro-Aktivität von
Tetrahydro-2H-1,3,5-thiadiazin-2-thion-Derivaten einiger ß-Aminosäuren
Durch Einführung einer ß-Alaninbzw. ß-Phenylalanin-Einheit in Position 5 von Tetrahydro-2H-1,3,5-thiadiazin-2-thion
(THTT) wurden die THTT-Derivate 2a-f bzw. 3a-f dargestellt. Der Strukturbeweis erfolgte
mittels spektroskopischer Methoden sowie Elemantaranalyse. Die Berechnung der log
P-Werte (Clog P-Werte) ergab eine erhöhte Lipophilie der β-Phenylalanin-Derivate 3a−f
gegenüber ihren β-Alanin-Analoga 2a−f. Im Rahmen von HPLC-unterstützten Stabilitätsuntersuchungen
der synthetisierten Derivate in wäßrigem Puffer (pH 7.4) und humanem Plasma (80 %)
bei 37oC erwiesen sich die β-Phenylalanin-Derivate 3a−fim allgemeinen als empfindlicher gegenüber
chemischem und enzymatischem Abbau, wobei eine Abhängigkeit der Stabilität von der
Art der Substitution an N-3 der THTT-Substruktur beobachtet wurde. Die antimykotische
Aktivität bezüglich einer Reihe von Pilzstämmen wurde mit Hilfe von Agardiffusions-Tests
ermittelt. Hierbei zeigten ß-Alanine-Derivate ohne Arylalkyl-Substituenten in Position
3 der THTT-Einheit (2e und 2f ) antimykotische Aktivität bezüglich C. albicans und F. oxy-sporum. Darüber hinaus erwies sich 2a, ein ß-Alanin-Derivat ohne Ethylrest in Position 3
der THTT-Einheit, in vitro als signifikant antibakteriell wirksam gegenüber Bacillus serreus (Gram positiv) und Serratia rhodnii (Gram negativ).
Key words
β-Alanine - β-Phenylalanine - Tetrahydro-2H-1,3,5-thiadiazine-2-thione derivatives,
antimicrobial activity in vitro, - degradation kinetics, lipophilicity
