Pharmacokinetics and Tolerability of a New Manidipine and Delapril Fixed Oral Combination in Young and Elderly Subjects

Summary

Objectives:

The aim of the present study was to compare the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of a fixed combination tablet containing 10 mg of manidipine dihydrochloride (CAS 89226-75-5), a calcium channel antagonist, and 30 mg of delapril hydrochloride (CAS 83435-67-0), an angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor, during once daily repeated dosing in young and elderly subjects and to assess the bioequivalence of the fixed combination tablet and the single ingredient tablets taken simultaneously in young healthy subjects after a single dose administration.

Methods:

Eighteen young healthy male volunteers received a single oral dose of 10 mg manidipine and 30 mg delapril as two separate tablets or a fixed combination tablet, followed by a week of once daily dosing with the fixed combination. Eight male and eight female elderly volunteers also received a week of once daily dosing with the fixed combination. Blood samples were collected during 24 h on the first and last treatment day for plasma determination of manidipine, delapril and their main metabolites, using specific LC-MS/MS methods. Blood pressure and heart rate were also recorded during 24 h.

Results:

Bioequivalence was strictly demonstrated between the extemporaneous and the fixed combination tablet after single dose administration. At steady-state in young subjects, manidipine AUC and C_max were lower (-8 and −12 %) and t_1⁄2 was longer (+ 45 %), while delapril and metabolites were little affected as compared to single dose. In elderly subjects, manidipine C_max was 4 % lower than after single dose, AUC was 13 % higher, and t_1⁄2 was increased 2.4-fold. For delapril and active metabolites, C_max and AUC increased modestly. Blood pressure and heart rate versus time profiles after single dose and at steady-state were almost superimposable. In elderly compared to young subjects at steady-state, peak concentrations of manidipine and delapril changed by + 35 % and −15 % while AUCs increased by + 70 % and + 9.7 %.

Conclusion:

The fixed combination tablet of 10 mg manidipine and 30 mg delapril is bioequivalent to mono-ingredient tablets. At steady-state, the pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles in young and elderly subjects undergo minor changes and indicate negligible accumulation. Drug exposure is higher in elderly subjects.

Zusammenfassung

Pharmakokinetik und Verträglichkeit einer neuen fixen oralen Kombination von Manidipin und Delapril bei jungen und älteren Probanden

Ziele:

Ziel der Studie war der Vergleich der pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften einer Tablette, die 10 mg des Kalziumkanal-Antagonisten Manidipin-Dihydrochlorid (CAS 89226-75-5) und 30 mg des Angiotensin Converting Enzyme (ACE)-Hemmers Delapril-Hydrochlorid (CAS 83435-67-0) in fixer Kombination enthält, bei wiederholter Verabreichung 1×täglich bei jungen und älteren Probanden sowie die Untersuchung der Bioäquivalenz der festen Kombination und der gleichzeitig eingenommenen entsprechenden Monopräparate bei jungen, gesunden Probanden nach einmaliger Verabreichung.

Methoden:

18 junge, gesunde, männliche Probanden erhielten eine einmalige orale Dosis von 10 mg Manidipin und 30 mg Delapril in Form von 2 separaten Tabletten oder einer Tablette mit fixer Kombination und danach 1 Woche lang 1x täglich die fixe Kombination. Acht männliche und 8 weibliche ältere Probanden erhielten ebenfalls 1 Woche lang 1 x täglich die fixe Kombination. Am ersten und letzten Behandlungstag wurden innerhalb von 24 h Blutproben entnommen zur Bestimmung der Plasmakonzentration von Manidipin, Delapril und ihren Hauptmetaboliten mit Hilfe spezieller LC-MSMS-Methoden. Blutdruck und Herzfrequenz wurden ebenfalls 24 h lang aufgezeichnet.

Ergebnisse:

Nach einmaliger Verabreichung war eindeutig festzustellen, daß die Monopräparate und die feste Kombination bioäquivalent sind. Bei jungen Probanden waren die Werte AUC und C_max von Manidipin im Steady-state niedriger (-8 % bzw. −12 %), und t_1⁄2 war länger (+ 45 %), während bei Delapril und seinen Metaboliten kaum ein Unterschied im Vergleich zur einmaligen Verabreichung zu beobachten war. Bei älteren Probanden war C_max von Manidipin um 4 % niedriger als nach einmaliger Verabreichung, AUC war um 13 % höher, und t_1⁄2 war 2,4mal so hoch. Bei Delapril und seinen aktiven Metaboliten stiegen C_max und AUC leicht an. Die Blutdruckund Herzfrequenz-Zeit-Profile waren nach einmaliger Verabreichung und im Steady-state nahezu identisch. Bei den älteren Probanden war die Maximalkonzentration von Manidipin und Delapril im Vergleich zu den jüngeren Probanden im Steady-state um 35 % höher bzw. um 15 % niedriger, während der AUC-Wert um 70 % bzw. 9,7 % höher war.

Schlußfolgerung:

Die feste Kombination von 10 mg Manidipin und 30 mg Delapril und die entsprechenden Monopräparate sind bioäquivalent. Im Steadystate weist das pharmakokinetische und pharmakodynamische Profil bei jungen und älteren Probanden nur leichte Unterschiede auf, die insgesamt vernachlässigbar sind. Die Arzneistoffkonzentration ist bei älteren Probanden höher.

Key words

CAS 83435-67-0 - CAS 89226-75-5 - Delapril, clinical pharmacokinetics, combination with manidipine, young and elderly subjects - Manidipine, clinical pharmacokinetics, combination with delapril, young and elderly subjects