Arzneimittelforschung 2002; 52(5): 365-370
DOI: 10.1055/s-0031-1299899
Cardiac Drugs · Cardiac Stimulants · Coronary Drugs
Editio Cantor Verlag Aulendorf (Germany)

The Effects of Calcium Channel Antagonists on Coronary Nitrite Outflow in Isolated Rat Heart

Dragan Djuric
a   Institute of Physiology, Belgrade University School of Medicine, Belgrade, F.R. Yugoslavia
,
Veselin Mitrovic
b   Kerckhoff-Klinik GmbH, Max Planck Institute for Physiological and Clinical Research, Bad Nauheim, Germany
,
Vladimir Jakovljevic
c   Institute of Physiology, Faculty of Medicine, University of Kragujevac, Kragujevac, F.R. Yugoslavia
› Institutsangaben
Weitere Informationen

Publikationsverlauf

Publikationsdatum:
26. Dezember 2011 (online)

Summary

The aim of the study was to compare the effects of Ca2+ channel antagonists on coronary endothelial L-arginine/NO system in isolated rat heart. The hearts of male Wistar albino rats (n = 36, age 8 weeks, body mass 180−200 g) were perfused according to Langendorff technique at gradually increased coronary perfusion pressure (CPP) which induced flow-dependent NO release (nitrite outflow). The experiments were performed during control condition or in the presence of different Ca2+ channel antagonists: nifedipine (CAS 21829-25-4, 30 nmol/l), diltiazem (CAS 42399-41-7, 3 µmol/l), verapamil (CAS 52-53-9, 0.4 µmol/l) or amlodipine (CAS 88150-42-9, 100 nmol/l) were administered separately. Also, nifedipine or amlodipine were administered in combination with an inhibitor of nitric oxide synthase (NOS), L-NAME (NG-nitro-L-arginine-methyl-ester, 30 µmol/l). Coronary flow (CF) varied in autoregulatory range from 3.93 ± 0.25 ml/min/g wt at 50 cmH2O to 4.49 ± 0.31 ml/min/g wt at 90 cmH2O. In autoregulatory range nitrite outflow varied from 1.80 ± 0.22 nmol/min/g wt at 50 cmH2O to 2.21 ± 0.25 nmol/min/g wt at 90 cmH2O and was strictly parallel with the CPP-CF (coronary perfusion pressure/coronary flow) curve. The autoregulatory range of CF was significantly extended (40−100 cmH2O) under the influence of nifedipine. Hemodynamic effects were accompanied by significant changes in nitrite outflow in all groups except for the verapamil group. Nifedipine and diltiazem induced statistically significant increases of nitrite outflow in coronary venous effluent, strictly parallel with the CPP-CF curve, from 58 % at 120 cmH2O to 190 % at 40 cmH2O and from 74 % at 120 cmH2O to 166 % at 40 cmH2O, respectively. On the contrary, amlodipine induced significant reduction of nitrite outflow which was stronger at the lower value of CPP (44−46 % at 40−80 cmH2O), compared to the higher value of CPP (32−37 % at 100−120 cmH2O). When L-NAME was applied in combination with nifedipine or amlodipine, CF was significantly reduced with parallel changes in nitrite outflow. The results show that Ca2+ channel antagonists (verapamil, diltiazem, nifedipine and amlodipine) strongly influence the coronary endothelial L-arginine/NO system in isolated rat heart leading to the difference in nitrite outflow.

Zusammenfassung

Wirkung von Kalzium-Antagonisten auf den koronaren Nitrit-Ausstrom im isolierten Rattenherzen

Ziel vorliegender Studie war es, die Wirkung von Ca2+-Antagonisten auf das koronare endotheliale L-Arginin/NO-System (Nitrit-Ausstrom) im isolierten Rattenherzen zu untersuchen. Die Herzen männlicher Wistar-Albinoratten (n = 36, Alter 8 Wochen, Körpergewicht 180−200 g) wurden nach der Langendorff-Methode unter langsam ansteigendem koronarem Perfusionsdruck (coronary perfusion pressure, CPP) perfundiert, wodurch eine Freisetzung von NO (Nitrit-Ausstrom) erfolgte. Die Experimente wurden unter Kontrollbedingungen bzw. unter Einwirkung verschiedener Ca2+-Antagonisten durchgeführt. Die jeweils separate Gabe von Nifedipin (CAS 21829-25-4, 30 nmol/l), Diltiazem (CAS 42399-41-7, 3 µmol/l), Verapamil (CAS 52-53-9, 0.4 µmol/l) und Amlodipin (CAS 88150-42-9, 100 nmol/l) zeigte in der angegebenen Dosierung keine signifikanten Auswirkungen auf den Koronarstrom (coronary flow, CF). Zusätzlich wurde Nifedipin bzw. Amlodipin kombiniert mit dem Stickoxid-Syntheasehemmer L-NAME (NG-Nitro-L-arginin-methylester, 30 µmol/l) verabreicht. Der CF änderte sich innerhalb eines autoregulatorischen Bereichs von 3,95 ± 0,25 ml/min/g KG bei 50 cmH2O bis 4,49 ± 0,31 ml/min/g KG bei 90 cmH2O. Der Nitrit-Ausstrom bewegte sich innerhalb eines autoregulatorischen Bereichs von 1,80 ± 0,22 nmol/ min/g KG bei 50 cmH2O bis 2,21 ± 0,25 nmol/min/g KG bei 90 cmH2O und verlief somit exakt parallel zur CPP-CF (coronary perfusion pressure/coronary flow)-Kurve. Unter Nifedipin war der autoregulatorische Bereich des CF deutlich erhöht (40−100 cmH2O). Hämodynamische Auswirkungen wurden bei signifikanten Änderungen des Nitrit-Ausstroms in allen Gruppen mit Ausnahme der Verapamil-Gruppe beobachtet. Nifedipin und Diltiazem führten zu einem statistisch signifikanten Anstieg des Nitrit-Ausstroms im koronarvenösen Ausflußtrakt, der exakt parallel zur CPP-CV-Kurve verlief, d. h. von 58 % bei 120 cmH2O bis 190 % bei 40 cmH2O bzw. von 74 % bei 120 cmH2O bis 166 % bei 40 cmH2O, wohingegen Amlodipin eine signifikante Senkung des Nitrit-Ausstroms herbeiführte, welche im niedrigeren Perfusionsdruckbereich stärker ausgeprägt war (44−46 % bei 40−80 cmH2O) als bei höheren Druckwerten (32−37 % bei 100−120 cmH2O). Eine Kombinationstherapie aus L-NAME und Nifedipin bzw. Amlodipin führte zu einer signifikanten Senkung des CF und parallelen Änderungen des Nitrit-Ausstroms.

Aus diesen Ergebnissen wird ersichtlich, daß Ca2+-Antagonisten (Verapamil, Diltiazem, Nifedipin und Amlodipin) das koronare endotheliale L-Arginin/NO-System im isolierten Rattenherzen stark beeinflussen und Änderungen des Nitrit-Ausstroms hervorrufen.