Pharmacokinetic Interaction between TAK-044, a New Endothelin Antagonist, and Ciclosporin in Rats

Summary

The pharmacokinetic interaction between TAK-044 (cyclo[D-α-aspartyl-3-[(4-phenylpiperazin-1-yl)carbonyl]-L-alanyl-L-α-aspartyl-D-2-(2-thienyl) glycyl-L-leucyl-D-tryptophyl] disodium, CAS 157380-72-8) and ciclosporin (CAS 59865-13-3) was investigated after concomitant intravenous (i.v.) administration in rats. After i.v. administration of ¹⁴C-labeled TAK-044 ([¹⁴C]TAK-044 alone at a dose of 3 mg/kg, the radioactivity concentration in the plasma was 1.65 µg/ml at 5 min and decreased biphasically with half-lives of 0.09 h and 0.39 h. AUC_0–1h was 0.38 µg · h/ml. The pharmacokinetics of [¹⁴C]TAK-044 were affected dose-dependently by coadministration with ciclosporin. The AUC value for [¹⁴C]TAK-044 was increased 5-and 14-fold by the coadministration with cyclosporin at doses of 3 and 10 mg/kg, respectively. On the other hand, TAK-044 (3 and 10 mg/kg) did not change the pharmacokinetic parameters for ciclosporin (3 mg/kg). Biliary excretion is the major elimination route for both TAK-044 and cyclosporin. Ciclosporin delayed biliary excretion of [¹⁴C]TAK-044 in a dose-dependent manner, which might be due to inhibition of process(es) of hepato-biliary excretion of TAK-044. In conclusion, the AUC values for TAK-044 in rats are increased dose-dependently by coadministration with ciclosporin. Therefore, it may be necessary to adjust the dosage of the TAK-044 in combination with ciclosporin in the course of the first clinical trials.

Zusammenfassung

Pharmakokinetische Interaktion zwischen dem neuen Endothelin-Antagonisten TAK-044 und Ciclosporin bei Ratten

Die pharmakokinetische Interaktion zwischen TAK-044 (Cyclo[D-α-aspartyl-3- [(4-phenylpiperazin-1-yl)carbonyl]-L-alanyl-L-α-aspartyl-D-2-(2-thienyl glycyl-L-leucyl-D-tryptophyl] dinatrium, CAS 157380-72-8) und Ciclosporin (CAS 59865-13-3) wurde nach gleichzeitiger intravenöser (i.v.) Verabreichung an Ratten untersucht. Nach i.v. Verabreichung von ¹⁴C-markiertem TAK-044 ([¹⁴C]TAK-044) allein in einer Dosierung von 3 mg/kg betrug die Konzentration der Radioaktivität im Plasma nach 5 min 1,65 µg/ml und nahm biphasisch mit einer Halbwertszeit von 0,09 h bzw. 0,39 h ab. AUC_0–1h betrug 0,38 µg · h/ml. Die Pharmakokinetik von [¹⁴C]TAK-044 wurde durch die gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin dosisabhängig beeinflußt. Der AUC-Wert von [¹⁴C]TAK-044 war bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin in einer Dosierung von 3 bzw. 10 mg/kg 5mal bzw. 14mal so hoch. Andererseits veränderte TAK-044 (3 bzw. 10 mg/kg) nicht die pharmakokinetischen Parameter von Ciclosporin (3 mg/kg). Die biliäre Ausscheidung ist der Haupteliminationsweg sowohl von TAK-044 als auch von Ciclosporin. Ciclosporin verzögerte die biliäre Ausscheidung von [¹⁴C]TAK-044 in Abhängigkeit von der Dosis, was auf die Hemmung der Prozesse der hepatobiliären Ausscheidung von TAK-044 zurückzuführen sein dürfte. Zusammenfassend ist festzustellen, daß sich die AUC-Werte von TAK-044 bei Ratten bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin in Abhängigkeit von der Dosis erhöhen. Daher kann es erforderlich sein, die Dosis von TAK-044 in Kombination mit Ciclosporin in den ersten klinischen Studien anzupassen.

Key words

CAS 59865-13-3 - CAS 157380-72-8 - Ciclosporin - Cyclo[D-α-aspartyl-3-[(4-phenylpiperazin-1-yl)carbonyl]-L-alanyl-L-α-aspartyl-D-2-(2-thienyl) - glycyl-L-leucyl-D-tryptophyl] disodium - Endothelin antagonist - TAK-044, pharmacokinetic interaction, rat