Summary
Two different oral doxepin (CAS 1668-19-5) formulations (Doxepin-ratiopharm 25 mg
film-coated tablets as test preparation and 25 mg drage´es of the reference preparation)
were investigated in 30 healthy male and female volunteers in order to prove bioequivalence
between these preparations. A single 75 mg oral dose (3 units of test or reference
preparation) was given according to a randomised two-way cross-over design in the
fasted state. Blood samples for determination of plasma concentration of doxepin and
its metabolite N-desmethyl-doxepin were collected at pre-defined time points up to
168 h following drug administration. A wash-out period of three weeks separated both
treatment periods. Doxepin and N-desmethyldoxe-pin plasma concentrations were determined
by means of a validated LC-MS/ MS method. Values of 193,463 pgh/ml (test preparation)
and 197,988 pg h/ml (reference preparation) for doxepin as well as values of 313,298
pg h/ml (test preparation) and 306,663 pgh/ml (refer ence preparation) for N-desmethyldoxe
pin for the parameter AUC0–∞ demon strate a nearly identical extent of drug ab sorption. Maximum concentrations
(Cmax) for doxepin/N desmethyldoxepin of 15,960.06/6,883.69 pg/ml and 18,614.73/ 6,846.62
pg/ml were achieved for test and reference preparation. Time to reach doxepin maximum
plasma con centration (tmax) was 1.98 h for both pre parations and for N desmethyldoxepin tmax was 4.52 h (test preparation) and 4.15 h (reference preparation). Cmax and AUC0–∞ -values were tested for statistically significant differences by means of the Two
One Sided T Tests procedure follow ing ln transformation of data. Bioequiva lence
was assumed if the 90 % confi dence intervals of the T/R ratios were in the range
of 80 % - 125 % for ln trans formed AUC0–∞ and 70%- 143% for ln transformed Cmax. Based on the results obtained in this study, bioequivalence between the test and
the reference pre paration was demonstrated.
Zusammenfassung
Untersuchung zur Bioverfügbarkeit von zwei verschiedenen oralen Darreichungsformen
von Doxepin
Zwei verschiedene, oral einzunehmende Doxepin (CAS 1668-19-5)-Formu-lierungen (Doxepin-ratiopharm
25 mg Filmtabletten (Test Präparat) und 25-mg-Drage´es eines Referenz-Präparats) wurden
an 30 gesunden männlichen und weiblichen Probanden auf Bioäquivalenz getestet. Einzeldosen
von 75 mg (bestehend aus je 3 Einheiten Test oder Referenz) jeder Formulierung wurden
jedem Probanden in nüchternem Zustand nach einem randomisierten, Zwei-Weg-Cross-over-Design
verabreicht. Blutproben zur Bestimmung der Doxepin/N-Desmethyl-doxepin-Konzentration
wurden an vor - definierten Zeitpunkten bis zu 168 h nach Medikation abgenommen; zwischen
beiden Doxepin-Verabreichungen lag eine Auswaschphase von drei Wochen. Die Doxepin/N-Desmethyldoxepin-
Plasmakonzentrationen wurden mittels einer validierten LC-MS/MS-Methode bestimmt.
AUC-Werte für Doxepin von 193,463 pg h/ml (Test) und 197,988 ng h/ ml (Referenz) und
für N-Desmethyldoxe-pin von 313,298 pgh/ml (Test) und 306,663 pgh/ml (Referenz) verdeutlichen
eine nahezu identische Absorption. Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) für Doxepin/N-Desmethyldoxepin betrugen 15,960.06 / 6,883.69 pg/ml und 18,614.73
/ 6,846.62 pg/ml. Der Parameter tmax war mit 1.98 h für beide Präparate bei Doxepin identisch; bei N-Desme-thyldoxepin
lag tmax bei 4.52 h (Test) und 4.15 h (Referenz). Die Parameter Cmax und AUC0–∞ wurden mittels zweiseitigem T Test nach ln Transformation vergli chen. Bioäquivalenz
galt als erwiesen, wenn die 90 % Konfidenzintervalle der T/R Quotienten nach ln Transformation
in einem Bereich von 80 % - 125 % (AUC) und 70%- 143% (Cmax) liegen. Die beiden in dieser Studie getesteten Präparate erwiesen sich als bioäquiva
lent.
Key words
Antidepressants - CAS 1668-19-5 - N-Desmethyldoxepin - Doxepin, bioavailability, bioequivalence,
oral formulation, volunteers - Doxepin-ratiopharm 25 mg Filmtabletten