Subscribe to RSS
DOI: 10.1055/s-0031-1300058
Four-week Oral Toxicity Studies of the New Quinolone Antibacterial Agent Cetefloxacin Tosylate in Rats and Marmoset Monkeys
Publication History
Publication Date:
26 December 2011 (online)
Summary
Four-week oral toxicity studies with cetefloxacin tosylate ((-)-7[3-(R)-amino-2-(S)-methyl-1 -azetidinyl] -1-(2,4-dlfluorophenyi)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-3-qunolinecarboxylic acid tosylate, CAS 141725-88-4 (base), E-4868.Ts) a new quinolone antibacterial agent, were performed in Sprague-Dawley rats and marmoset monkeys at doses of 100, 450, 2000 mg/kg/d and 25, 50, 125, 300 mg/ kg/d, respectively. In rats, due to its toxicity the high dose was decreased to 1000 mg/kg/d after 3 days of treatment. Mortality was recorded among high dose rats receiving 2000 or 1000 mg/kg/d. Rats receiving dosages of 450 or 2000/1000 mg/ kg/d showed less activated mandibular lymph nodes, cortical lymphocyte depletion of mandibular and/or mesenteric lymph nodes, atrophy of the white pulp of the spleen, cortical atrophy of thymus and thymic apoptosis. Enlarged caeca, increased water consumption and variations in plasma electrolyte levels were observed in animals receiving these dosages and in male rats receiving 100 mg/kg/d. Low neutrophil counts were observed in rats receiving dosages of 100 or 450 mg/kg/d, and increased alkaline phosphatase and alanine transaminase plasma levels and slightly decreased plasma protein levels in females receiving 450 or 2000/1000 mg/kg/d. Marmosets receiving dosages of 50 mg/kg/d and above displayed several clinical signs which included emesis, diarrhoea, ptosis, occasional episodes of under- and overactivity, and excessive scratching activity. Skin reddening was observed during the first week of treatment in marmosets receiving 300 mg/kg/d.
On the basis of the results obtained it can be concluded that the non-toxic doses of E-4868.Ts after 4-week oral administration in rats and marmoset monkeys were 100 and 25 mg/kg/d, respectively.
Zusammenfassung
4-wöchige orale Toxizitätsstudien mit dem neuen antibakteriell wirksamen Chinolon Cetefloxacintosylat an Ratten und Krallenaffen
Es wurde die orale Toxizität des neuen Chinolon-Antibiotikums Cetefloxacintosylat ((-)-7[3-(R)-Amino-2-(S)-methyl-1-azetidinyl] -1-(2,4-difluorphenyl) -1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-3-chinolincarbonsäuretosylat, CAS 141725-88-4 (Base), E-4868.Ts) nach oraler Verabreichung während 4 Wochen an Sprague-Dawley-Ratten in Dosen von 100, 450, 2000 mg/kg/d und an Krallenaffen in Dosen von 25, 50, 125, 300 mg/kg/d untersucht. Bei Ratten wurde die hohe Dosis auf Grund ihrer Toxizität nach 3 Tagen und 1000 mg/kg/d reduziert. Todesfälle erfolgten bei Ratten, die 2000 bzw. 1000 mg/kg/d erhalten hatten. Ratten, die 450 oder 2000 bzw. 1000 mg/kg/d erhalten hatten, zeigten geringere Aktivität der mandibulären Lymphdrüse, Lymphozytenverarmung in der mandibulären und/oder mesenterialen Lymphdrüsenrinde, Atrophie von Milzfollikel und Thymusrinde sowie Thymusapoptoses. Vergrößerung des Blinddarms, vermehrte Wasseraufnahme sowie Schwankungen in den Plasma-Elektrolytspiegeln wurden bei Ratten, die 450 oder 2000 bzw. 1000 mg/kg/d erhalten hatten, sowie bei männlichen Ratten, die 100 mg/kg/d erhalten hatten, beobachtet. Eine Erniedrigung der Neutrophilen wurde an Ratten, die 100 oder 450 mg/ kg/d erhalten hatten, beobachtet. Weibliche Ratten, die 450 oder 2000 bzw. 1000 mg/kg/d erhalten hatten, zeigten eine Zunahme der Plasmawerte der alkalischen Phosphatase und Alanintransaminase sowie eine leichte Abnahme der Plasmaproteine. Krallenaffen, die 50 mg/kg/d oder mehr erhalten hatten, zeigten verschiedene klinische Symptome wie Erbrechen, Diarrhoe, Ptose und gelegentliche erhöhte oder verringerte Aktivität sowie übermäßiges Kratzen. Krallenaffen, die 300 mg/kg/d erhalten hatten, zeigten während der ersten Woche der Verabreichung eine Rötung der Haut.
Die Ergebnisse ergaben eine nichttoxische Dosis von 100 mg/kg/d bei Ratten und 25 mg/kg/d bei Krallenaffen.