Subscribe to RSS
DOI: 10.1055/s-0031-1300062
Local Anaesthetic Effectivity and Toxicity of Fomocaine, Five N-free Fomocaine Metabolites and Two Chiralic Fomocaine Derivatives in Rats Compared with Procaine
Publication History
Publication Date:
26 December 2011 (online)
Summary
Until now, no optimal local anaesthetic drug with long lasting effect and low toxicity has been developed. Fomocaine (CAS 17692-39-6), introduced in the German extrapharmacopoeia (DAC) in 1979, is a local anaesthetic, which is largely in accordance with these aspects. Now the basic ether fomocaine, its metabolites O/ Se 9 (CAS 3006-96-0), O/Se 10 (CAS 31719-76-3), O/Se 11, O/Se 12 (CAS 64264-21-7) and M5 and its chiralic derivatives O/G 3 and O/G 5 were compared with procaine (CAS 59-46-1) and characterised more in detail in rats. The metabolism of fomocaine was investigated earlier with 14C-fomocaine in rats and beagle dogs. Rac-O/G 3 and Rac-O/G 5 could be separated into the enantiomers via the di-astereomeric salts. Basing on standard methods for the testing of the local anaesthetic effects (estimation of infiltration and conduction anaesthesia in rat tail, measurement of corneal anaesthesia) and using a couple of tests characterising the side effects and toxicity of local anaesthetic (paresis of the N. ischiadicus, tissue irritation, determination of the approximative i.p. LD50) it can be concluded that:
a) The very good surface anaesthesia caused by fomocaine could be stated, but, as expected, concerning conduction anaesthesia, procaine is better qualified for clinical use.
b) Fomocaine is much more effective in conduction and surface anaesthesia than its chiralic derivatives O/G 3 and O/ G 5.
c) Differences between the two enantiomers of the O/G-substances have been found, but these little discrepancies are without practical relevance. In the case of O/G 5, agonistic effects of both enantiomers could be shown.
d) Fomocaine undergoes extensive biotransformation with subsequent formation of 14 metabolites. Five of them (O/Se 9-O/Se 12; M5) are N-free and do not show any pharmacological activity.
e) Compared to other local anaesthetics, fomocaine is relatively non-toxic (nearly no tissue irritation, high approximative LD50), however, surprisingly the toxicity of the reference substance procaine has been found to be lower after i.p. administration instead of i.v. administration in comparison with fomocaine.
Zusammenfassung
Lokalanästhetische Wirksamkeit und Toxizität von Fomocain, fünf N-freien Fomo-cain-Metaboliten und zwei chiralen Fo-mocain-Derivaten in Vergleich zu Procain bei Ratten
Bis heute gibt es kein optimales Lokalanästhetikum mit ausreichend langer Wirkdauer und geringer Toxizität. Das 1979 erstmals in den Deutschen Arzneimittel-Codex (DAC) aufgenommene Fomocain (CAS 17692-39-6) ist ein Lokalanästhetikum, das in bezug auf die Oberflächenanästhesie schon weitgehend diesen Forderungen entspricht. Auf der Suche nach neuen Lokalanästhetika wurden durale Derivate von Fomocain-O/G 3 und O/G 5 sowie stickstofffreie Fomocain-Me-tabolite (O/Se 9 (CAS 3006-96-0), O/Se 10 (CAS 31719-76-3), O/Se 11, O/Se 12 (CAS 64264-21-7), M5 mit Fomocain und Procain (CAS 59-46-1) als Referenzsubstanz verglichen. Die Erkenntnisse über den Metabolismus stammen aus früheren Versuchen mit 14C-markiertem Fomocain an Ratten und Beagle-Hunden. Mit Probanden liegen nur orientierende Versuche vor. Mittels üblicher Standardmethoden (Bestimmung der Infiltrations- und Leitungsanästhesie am Rattenschwanz, Messung der Corneaanästhesie an der Ratte) und verschiedenen Toxizitätsunter-suchungen an Ratten (Paralyse am N. ischiadicus, Ermittlung der Gewebeirritation und der approximativen i.p. LD50) wurden folgende Erkenntnisse erzielt:
a) Für die Oberflächenanästhesie ist Fomocain am besten geeignet, während Procain als Leistungsanästhetikum Fomocain übertrifft.
b) Fomocain ist als Oberflächenan-ästhetikum und Leitungsanästhetikum wesentlich stärker wirksam als seine chiralen Derivate O/G 3 und O/G 5, die in ihre Enantiomeren getrennt werden konnten.
c) Geringfügige Unterschiede der Wirkung zwischen den Enantiomeren der chiralen Fomocain-Derivate ließen sich nachweisen. So wirken (+) und (-) O/G 5 bis zu einem gewissen Grad agonistisch. Diese marginalen Effekte besitzen aber keine praktische Relevanz.
d) Von den 14 Fomocain-Metaboliten sind die N-freien Verbindungen O/Se 9 -O/Se 12 sowie M5 nicht lokalanästhetisch wirksam und de facto untoxisch.
e) Verglichen mit anderen Lokalanästhetika ist Fomocain wenig toxisch (kaum gewebeschädigend, hohe LD50), allerdings war die Toxizität der Referenzsubstanz Procain in den vorliegenden Versuchen bei i.p. Applikation im Gegensatz zu Literaturbefunden bei i.v. Applikation überraschenderweise geringer als die von Fomocain.