Summary
Calcium supplementation is widely used in deficiency status and as an adjuvant in
the treatment of osteoporosis.
As usual with endogenous substances, the calcium absorption, distribution and elimination
processes are strictly controlled by homeostatic equilibria. Free calcium ion is the
most representative active fraction of the circulating ion. Ion excretion is controlled
by a saturable tubular reabsorption process which leads to a renal threshold. Cumulative
urinary excretion of calcium is the end-point of absorption, distribution and elimination
processes, and is thus a good indicator of bioavailability.
In order to increase the oral bioavailability of calcium, the ion is administered
in association with vitamin D, which is known to enhance intestinal calcium absorption.
The aim of this study was to evaluate the absorption of calcium administered alone
and in fixed combination with cholecalciferol (vitamin D3, CAS 67-97-0). In accordance with the study protocol, calcium carbonate (CAS 471-34-1;
1500 mg = 600 mg as calcium ion) was administered as such (reference) and associated
with cholecalciferol (400 IU) (test) for four days (2 doses/day) to 18 healthy male
volunteers in a sequential pattern, namely reference followed by test.
Urinary excretion of total calcium, and serum concentration of free and total calcium,
25-OH-vitamin D3 and parathyroid hormone were carefully analysed the day before (baseline) and on
the 4th day of dosing, with validated methods.
The effect of cholecalciferol in promoting calcium absorption was clearly observed
from urinary excretion of total calcium, which with the test treatment showed a 16.6
% increase in excretion (p=0.025) compared with the reference treatment. The mean
excretion values on the 4th day, expressed in mg, were 238.85 and 204.83 with test
and reference respectively.
Moreover, the results demonstrated an increased serum concentration of both free and
total calcium after dosing with test and reference by comparison with the baseline
situation. The area under the serum concentration-time curve of total calcium increased
from day -1 to day 4 from 550.98 to 575.90 mgl−1 h with test and from 543.03 to 568.16 mgl−1 h with reference. Similarly, ionised calcium increased on day 4 with both the treatments.
Parathyroid hormone showed the expected typical decreasing behaviour after dosing
with the test and reference drugs.
The results of this study suggest that calcium carbonate is absorbed through the intestine
when administered either alone or in association with cholecalciferol. Cholecalciferol,
however, showed the typical expected activity in promoting calcium absorption, which
was evident from the cumulative urinary excretion of the ion.
To the authors’ knowledge, this study is the first published paper demonstrating the
absorption and pharmacodynamic effect of short-term administration of vitamin D associated
with calcium at the doses recommended for supplementation in a fixed-combination pharmaceutical
product.
Zusammenfassung
Resorption von allein oder in fester Kombination mit Vitamin D verabreichtem Calcium
bei gesunden Probanden
Calcium-Ergänzungspräparate werden häufig bei Mangelzuständen und als Adjuvans in
der Osteoporose-Therapie verwendet.
Wie bei endogenen Substanzen üblich werden die Prozesse der Calciumresorption, -verteilung
und -ausscheidung streng durch das homöostatische Gleichgewicht reguliert. Die freien
Calcium-Ionen stellen die repräsentativste aktive Fraktion unter den zirkulierenden
Ionen dar. Die Ionen-Ausscheidung wird durch einen sättigbaren tubulären Rückresorptionsprozeß
reguliert, der zu einer Nierenschwelle führt. Die kumulative Calcium-Ausscheidung
im Urin ist der Endpunkt der Resorptions-, Verteilungs- und Eliminationsprozesse und
stellt somit einen guten Indikator für die Bioverfügbarkeit dar.
Um die orale Bioverfügbarkeit von Calcium zu erhöhen, wird das Ion in Verbindung mit
Vitamin D verabreicht, das die intestinale Calcium-Resorption verbessert.
Ziel dieser Studie war die Untersuchung der Resorption von Calcium, das allein oder
in fester Kombination mit Cholecalciferol (Vitamin D3, CAS 67-97-0). verabreicht wurde. Gemäß dem Studienprotokoll wurde Calciumcarbonat
(CAS 471-34-1; 1500 mg = 600 mg Calcium-Ionen) allein (Referenzpräparat) sowie in
Verbindung mit Cholecalciferol (400 IU) (Testpräparat) 4 Tage lang (2× täglich) 18
gesunden männlichen Probanden sequentiell verabreicht, und zwar zunächst das Referenzpräparat
und anschließend das Testpräparat.
Die Gesamt-Calcium-Ausscheidung im Urin sowie die Serum-Konzentration von freiem Calcium,
Gesamt-Calcium, 25-OH-Vitamin D3 und Parathormon wurden am Tag vor der Verabreichung (Basiswert) sowie am 4. Behandlungstag
mit validierten Methoden sorgfältig analysiert.
Die Wirkung von Cholecalciferol hinsichtlich der Verbesserung der Calcium-Resorption
war eindeutig anhand der Gesamt-Calcium-Ausscheidung im Urin zu beobachten, die beim
Testpräparat 16,6% (p=0,025) höher war als beim Referenzpräparat. Am 4. Tag betrugen
die durchschnittlichen Ausscheidungswerte beim Test- und Referenzpräparat - in mg
ausgedrückt - 238,85 bzw. 204,83.
Die Ergebnisse zeigten außerdem beim Test- und Referenzpräparat nach der Verabreichung
eine höhere Serum-Konzentration sowohl des freien Calciums als auch des Gesamt-Calciums
im Vergleich zum Basiswert. Die Fläche unter der Serumkonzentration-Zeit-Kurve des
Gesamt-Calciums stieg beim Testpräparat vom Tag -1 bis zum Tag 4 von 550,98 auf 575,90
mg · 1−1 · h und beim Referenzpräparat von 543,03 auf 568,16 mg · l−1 · h. Die Konzentration der Calcium-Ionen hatte sich am Tag 4 bei beiden Präparaten
entsprechend erhöht.
Das Parathormon zeigte beim Test-und Referenzpräparat nach der Verabreichung das erwartete
typische Abnahme-Verhalten.
Aus den Ergebnissen dieser Studie kann geschlossen werden, daß Calciumcarbonat durch
den Darm resorbiert wird, wenn es allein oder in Verbindung mit Cholecalciferol verabreicht
wird. Cholecalciferol zeigte jedoch die erwartete typische Aktivität im Hinblick auf
die Förderung der Calcium-Resorption, die in der kumulativen Ionen-Ausscheidung im
Urin zum Ausdruck kam.
Soweit den Autoren bekannt ist, ist diese Studie die erste veröffentlichte Arbeit,
in der die Wirkung der kurzzeitigen Verabreichung von Vitamin D auf die Resorption
und Pharmakodynamik von Calcium in der für Ergänzungspräparate mit fester Kombination
empfohlenen Dosierung aufgezeigt wird.
Key words
Calcium, absorption, bioavailability, combination with vitamin D - CAS 67-97-0 - CAS
471-34-1 - Cholecalciferol, combination with calcium - Natecal D3® - Vitamin D
