Effect of YM-40461, a Novel Surfactant Secretagogue, on Chronic Obstructive Pulmonary Diseases and Similar Symptoms in Guinea Pigs

Summary

YM-40461 (1-(2-dimethylaminoethyl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)urea, CAS 142912-85-4), is a novel surfactant secretagogue. The effect of YM-40461 on symptoms, e.g. change of airway functions and hypoxemia, were examined using guinea pigs with induced subacute bronchitis. Bronchiticguinea pigs exhibited basal lung resistance (RL) was 0.152 ± 0.005 cm H₂0/ml/s (normal: 0.130 ± 0.002 cm H₂0/ml/s) and basal lung compliance (CL) of 0.455 ± 0.011 ml/cm H₂ O(normal: 0.509 ± 0.009 ml/cm H₂O). Although YM-40461 slightly improved the lung resistance in these animals, it improved significantly and dose-dependently the lung compliance (0.468 ± 0.008 ml/cm H₂O for 1 mg/kg, 0.477 ± 0.008 for 3 mg/kg, 0.490 ±0.011 for 10 mg/kg, p < 0.05 at 10 mg/kg) compared to non-treated bronchitic guinea pigs. YM-40461 improved airway functions in bronchitic guinea pigs just as wall as the ß₂-adrenoceptor agonist salbutamol. Additionally, YM-40461 significantly reduced airway hyperreactivity in response to intravenously infused acetylcholine (ACh). Basal PaO₂ was 83.1 ± 0.7 cm H₂O in healthy guinea pigs and 71.2 ± 1.7 cm H₂O in bronchitic guinea pigs, indicating hypoxemia. A dose of 10 mg/kg of YM-40461 relieved hypoxemia in these animals with the values returning to 81.8 ± 1.9 cm H₂O (p < 0.05). These results suggest that YM-40461 ameliorates chronic obstructive pulmonary disease (COPD)-like symptoms in bronchitis models due to increased surfactant in the airway.

Zusammenfassung

Wirkung von YM-40461, einem neuen Oberflächen-Sekretagogum, auf chronische Atemwegserkrankungen und ähnliche Symptome bei Meerschweinchen

YM-40461, (1-(2-Dimethylaminoethyl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl) -harn-stoff, CAS 142912-85-4) ist ein neuartiges oberflächenaktives Sekretagonum. Die Wirkung von YM-40461 auf Symptome, wie z. B. die Veränderung von Luftweg-funktionen und Hypoxämie, wurde an Meerschweinchen mit induzierter subakuter Bronchitis untersucht. Die Meerschweinchen zeigten eine basale Lungenresistenz (RL) von 0,152 ± 0,005 cm H₂/ml/s (Normalwert: 0,130 ± 0,002 cm H₂O)/ml/s) und eine basale Lungencompliance (CL) von 0,455 ± 0,011 ml/cm H₂O (Normalwert: 0,509 ± 0,009 ml/cm H₂O). Obwohl YM-40461 den Wert für die Lungenresistenz bei diesen Tieren nurgeringfügig verbesserte, war im Vergleichzu nicht behandelten Meerschweinchen mit subakuter Bronchitis eine beträchtliche und dosierungsabhängige Verbesserung der Lungencompllance (0,468 ± 0,008 ml/cm H₂O für 1 mg/kg, 0,477 ± 0,008 für 3 mg/kg, 0,490 ± 0,011 für 10 mg/kg, p < 0,05 bei 10 mg/kg) festzustellen.YM-40461 verbesserte die Luftweg-funktlonen in bronchltlschen Meerschweinchen ebenso gut wie der β₂-Adrenozeptor-Agonist Salbutamol. Der basale PaO₂-Wert betrug 83,1 ± 0,7 cm H₂O bei gesunden Meerschweinchen und 71,2 ± 1,7 cm H₂O bei Meerschweinchen mit Bronchitis, was auf eine Hypoxämie hindeutet. Eine 10-mg/kg-Dosierung von YM-40461 milderte die Hypoxämie bei diesen Tieren und steigerte den Wert auf 81,8 ± 1,9 cm H₂O (p < 0,05). Außerdem reduzierte YM-40461 wesentlich die Luftweghyperreaktivität als Reaktion auf intravenös infundiertes Acetylcholin (ACh). Diese Resultate verweisen darauf, daß YM-40461 zur Linderung von COPD (chronische Atemwegserkrankungen)-ähnlichen Symptomen bei Bronchitis beiträgt, die durch vermehrte Oberflächensubstanzen im Luftweg verursacht werden.

Key words

Airway hyperreactivity - Bronchitis - CAS 142912-85-4 - 1-(2-Dimethylaminoethyl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)urea - Surfactant - YM-40461, effects on bronchitis, guinea pig