Arzneimittelforschung 2000; 50(2): 109-117
DOI: 10.1055/s-0031-1300174
Anticoagulants · Antithrombotics · Antivaricosis Drugs Blood Flow Stimulants
Editio Cantor Verlag Aulendorf (Germany)

Efficacy of Orally Administered Extract of Red Vine Leaf AS 195 (folia vitis viniferae) in Chronic Venous Insufficiency (Stages l-ll)

A randomized, double-blind, placebo-controlled trial
Holger Kiesewetter
a  Institut für Transfusionsmedizin und Immunhaematologie, Universitätsklinikum Charité, Berlin, Germany
,
Jürgen Koscielny
a  Institut für Transfusionsmedizin und Immunhaematologie, Universitätsklinikum Charité, Berlin, Germany
,
Ulrich Kalus
a  Institut für Transfusionsmedizin und Immunhaematologie, Universitätsklinikum Charité, Berlin, Germany
,
Jean-Michel Vix
b  Boehringer Ingelheim GmbH, Medicine Self Medication, Ingelheim, Germany
,
Hubertus Peil
c  Boehringer Ingelheim Pharma KG, Department of Biostatistics, Ingelheim, Germany
,
Orlando Petrini
d  Pharmaton S.A., Medical Department, Lugano, Switzerland
,
Bert S J van Toor
b  Boehringer Ingelheim GmbH, Medicine Self Medication, Ingelheim, Germany
,
Christian de Mey
e  Applied Clinical Pharmacological Services, Germany
› Author Affiliations
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Publication History

Publication Date:
28 December 2011 (online)

Summary

Red vine leaf extract (RVLE) is a herbal medicine containing several flavonoids, with quercetin-3-O-ß-glucuronide and isoquercitrin (quercetin-3-O-ß-glycoside) as the main components. Objective – To assess the efficacy and safety of once-daily doses of 360 and 720 mg RVLE (pharmaceutical extract code AS 195; Antistax® Venenkapseln) compared to placebo in patients with stage I and incipient stage II chronic venous insufficiency (CVI).

Design – A 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multi-center study. Patients – Male and female outpatients aged 25 to 75 years with stage I to stage II CVI (i.e. without extensive trophic changes), not having any other significant medical conditions and not treated with compression stockings, diuretics or other drugs affecting fluid balance. Intervention – Patients were randomly assigned to a double-blind treatment with placebo, 360 mg AS 195 or 720 mg AS 195 once daily for 12 weeks, preceded and followed by a single-blind 2-week placebo treatment for baseline run-in and end-of-trial washout, respectively. Study criteria were evaluated at baseline, after 6 and 12 weeks of treatment and 2 weeks after discontinuation of treatment.

Results – Of the 260 patients enrolled and randomized, 219 completed the study in accordance with the protocol. In the intention-to-treat analysis (N = 257), the mean (± SD) lower leg volume (measured by water displacement plethysmography) of the patients treated with placebo (N = 87) increased by 15.2 ± 90.1 g (displaced water mass) and by 33.7 ± 96.1 g after 6 and 12 weeks compared to baseline. In contrast, for patients treated with AS 195, lower leg volume decreased, and after 12 weeks of treatment, the difference in mean lower leg volume between the active treatment groups and the placebo group was −75.9 g (95% CI: −106.1 to −45.8 g) and −99.9 g (95% CI: −130.3 to −69.6 g) for the group treated with 360-mg AS 195 (N = 86) and 720-mg AS 195 (N = 84), respectively. The changes in calf circumference showed a similar pattern: in patients treated with AS 195, both the higher dose (720 mg) and, albeit to a lesser extent, the lower dose (360 mg) resulted in a clear reduction in circumference over time, whereas, circumferences remained largely unchanged in patients treated with the placebo (95% CI of the estimated treatment effects vs. placebo after 12 weeks: -1.40 to -0.56 cm and -1.73 to -0.88 cm for 360 and 720 mg AS 195, respectively). These differences were statistically significant (p < 0.001). The reductions in ankle circumference were qualitatively similar but quantitatively less marked. Subjectively, there was an improvement in key CVI symptoms (VAS) at 6 weeks with all treatments, but a further improvement at week 12 was seen only in the active treatment groups; at 12 weeks, the changes compared to baseline were significantly greater (p < 0.001) in both active treatment groups than in the placebo group. The treatments were well tolerated; Adverse events were rare and usually mild. Two adverse events (AEs) during treatment with the placebo led to hospitalization and were hence labeled as ‘serious’. Three further patients were withdrawn because of AEs which occurred during treatment with the placebo.

Conclusion – Once-daily doses of 360 and 720 mg AS 195 were confirmed to be safe and effective in the treatment of mild CVI, reducing significantly lower leg edema and circumference whilst improving key CVI-related symptoms to a clinically relevant extent. The edema reduction is at least equivalent to that reported for compression stockings and/or other edema-reducing agents. The higher dose was as well tolerated as the lower dose but resulted in a slightly greater and more sustained improvement.

Zusammenfassung

Wirksamkeit von oral verabreichtem AS 195 (folia vitis viniferae), einem Extrakt aus rotem Weinlaub, bei chronischer venöser Insuffizienz (Stadium I-II) /Eine randomisierte, doppelblinde, Plazebo-kontrollierte Studie

Der Extrakt aus rotem Weinlaub ist ein pflanzlicher Wirkstoff, der verschiedene Flavonoide enthält, mit Quercetin-3-0-(-glukuronid and Isoquercitrin (Quercetin-3-O-ß-glykosid) als Hauptbestandteile. Ziel – Die vorliegende Studie untersuchte die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer einmal täglichen Gabe von 360 mg und 720 mg rotem Weinlaub (AS 195, Antistax ) über 12 Wochen gegenüber P 1azebo an Patienten mit chronisch venöser Insuffizienz (CVI) Stadium I und IL Studiendesign – multizentrische, randomisierte, Plazebo kontrollierte und doppelblinde Parallelgrup-penstudie über 12 Wochen.

Patienten – Männer und Frauen zwischen 25 und 75 Jahren mit CVI Stadium I und II (ohne wesentliche Dystrophie der Haut) in gutem Allgemeinzustand, die nicht mit Kompressions-therapie, Diuretika oder anderen Präparaten, die den Elektrolyt- und Wasserhaushalt beeinflussen, behandelt wurden.

Behandlungen – Alle Patienten wurden zunächst 2 Wochen mit Plazebo vorbehandelt. Anschließend erhielten die Patienten randomisiert eine einmal tägliche Behandlung über 12 Wochen mit entweder Plazebo, 360 mg AS 195 oder 720 mg AS 195. Die Teilnahme wurde mit einer 2-wöchigen Plazebobe-handlung abgeschlossen. Die Studienparameter wurden unmittelbar vor der randomisierten Behandlung, nach 6 und 12 Wochen Behandlung sowie 2 Wochen danach erhoben.

Ergebnisse – Von den 260 randomisierten Patienten schlossen 219 ihre Teilnahme an der Studie gemäß Prüfplan ab. Die intention-to-treat-Analyse (N=257) zeigte für Plazebo (N=87) eine mittlere Zunahme (± SD) des Unterschenkelvolumens vom Ausgangswert von 15.2 ± 90.1 g und 33.7 ± 96.1 g nach 6 beziehungsweise 12 Wochen gegenüber dem Ausgangswert, gemessen mittels Wasserverdrängungsmethode als Masse in Gramm (g).

Im Gegensatz dazu nahm das Unterschenkelvolumen unter Behandlung mit AS 195 ab: der Unterschied im Unterschenkelvolumen zu Plazebo nach 12-wöchiger Behandlung mit 360 mg (N = 86) und 720 mg (N = 84) AS 195 betrug -75.9 g (95% CI: -106.1 bis -45.8 g) bzw. -99.9 g (95% CI: -130.3 bis -69.6 g). Die Veränderungen im Wadenumfang zeigten entsprechende Ergebnisse: unter Behandlung mit 720 mg AS 195 und in geringerem Maße auch mit 360 mg AS 195 wurde eine deutliche Abnahme des Wadenumfangs erreicht, während der Wadenumfang in der Plazebogruppe nahezu unverändert blieb (95% CI der geschätzten Behandlungseffekte zu Plazebo nach 12 Wochen: −1.40 bis −0.56 cm und −1.73 bis −0.88 cm für 360 mg bzw 720 mg AS 195). Diese Unterschiede waren statistisch signifikant (p < 0.001). Die Abnahme des Umfangs am Sprunggelenk war qualitativ ähnlich, aber quantitativ weniger ausgeprägt. Eine Verbesserung der subjektiven CVI-Symptome trat bis zur 6. Behandlungswoche in allen Behandlungsgruppen auf; danach wurde eine weitere Verbesserung der CVI-Symptome nur noch unter Behandlung mit AS 195 beobachtet. Das Ausmaß dieser Verbesserung über 12 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert und Plazebo erreichte statistische Signifikanz (p < 0.001) in beiden Verumgruppen. Alle Behandlungen wurden gut vertragen. Unerwünschte Ereignisse waren selten und überwiegend leichter Natur. Zwei unerwünschte Ereignisse unter Plazebo führten zu einer Krankenhausaufnahme mit anschließendem Studienabbruch und wurden deshalb als schwerwiegend eingestuft. Drei weitere Patienten, die ebenfalls Plazebo erhielten, wurden wegen unerwünschter Ereignisse aus der Studie genommen.

Schlußfolgerung – Die einmal tägliche Gabe von 360 mg oder 720 mg AS 195 reduzierte klinisch wirksam das Unterschenkelödem und die damit einhergehenden Beschwerden bei Patienten mit milder chronisch venöser Insuffizienz und wurde dabei gut vertragen. Die Abnahme des Unterschenkelödems ist mindestens vergleichbar mit den Ergebnissen, die mit Kompressionstherapie und/oder sonstigen antioedematös wirkenden Arzneimitteln erzielt werden können. Bei vergleichbarer Verträglichkeit wurde mit der höheren Dosis ein geringfügig besseres und länger anhaltendes klinisches Ergebnis erzielt.