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DOI: 10.1055/s-0031-1300231
Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Aromatic Ester Prodrugs of 1-(3’-Hydroxypropyl)-2-methyl-3-hydroxypyridin-4-one (CP41) as Orally Active Iron Chelators
Publication History
Publication Date:
27 December 2011 (online)
Summary
In order to improve chelation efficacy and to minimise toxicity, eleven aromatic ester prodrugs of l-(3’-hydroxypropyl)-2-methyl-3-hydroxypyridin-4-one (CP41) have been synthesised. The distribution coefficients of these ester prodrugs between 1-octanol and MOPS buffer pH 7.4 were measured together with their rates of hydrolysis at pH 2 and pH 7.4, in rat blood and liver homogenate. The biliary metabolic profiles of selected ester prodrugs were investigated in rats. The in vivo iron mobilisation efficacy of these ester prodrugs has been compared with that of the parent drug using a 59Fe-ferritin loaded rat model.
The hydrolytic rates of these esters vary appreciably, esters with heteroaromatic acid moieties being less stable than the corresponding benzoyl analogues. Many prodrugs were found to enhance the ability of the parent hydroxypyridinone to facilitate 59Fe excretion, the optimal effect being observed with the 4-methylbenzoyl ester derivative 8d. However, not all prodrugs provide an increased efficacy, indicating that lipophilicity is not the only factor which influences drug efficacy. Furthermore no clear correlation between lipophilicity, susceptibility towards hydrolysis and efficacy was detected.
Zusammenfassung
Design, Synthese und biologische Prüfung von aromatischen Ester-Prodrugs von 1- (3’-Hydroxypropyl)-2-methyl-3-hydroxypyridin-4-on (CP41) als oral aktive Eisenchelatbildner
Elf aromatische Ester-Prodrugs von l-(3’-Hydroxypropyl)-2-methyl-3-hydroxypyridin-4-on (CP41) wurden synthetisiert mit dem Ziel, die Chelationswirksamkeit zu verbessern und die Toxizität zu minimieren. Die Verteilungskoeffizienten dieser Ester-Prodrugs zwischen 1-Octanol und MOPS-Puffer pH 7,4 sowie die Hydrolyserate bei pH 2 und pH 7,4 wurden anhand von Blut- und Leberhomogenat von der Ratte ermittelt. Die billiären Metabolisierungsprofile ausgewählter Ester-Prodrugs wurden an Ratten untersucht. Anhand eines 59Fe-Ferritin-belasteten Rattenmodels wurde die Wirksamkeit der Eisenmobilisierung dieser Ester-Prodrugs in vivo mit derjenigen der Muttersubstanz verglichen.
Die Hydrolyseraten dieser Ester waren sehr unterschiedlich, wobei heteroaromatische Säureverbindungen sich als weniger stabil erwiesen als die entsprechenden Benzoyl-Analoga. Zahlreiche Prodrugs förderten die 59Fe-Ausscheidung stärker als die Muttersubstanz Hydroxypyridinon; die beste Wirkung wurde bei 4-Methylbenzoylester-Derivat 8d beobachtet. Allerdings zeigten nicht alle Prodrugs eine höhere Wirksamkeit, was darauf hindeutet, daß die Lipophilie nicht der einzige Faktor ist, der für die Wirksamkeit der Substanz verantwortlich ist. Außerdem war keine eindeutige Korrelation zwischen Lipophilie, Hydrolyserate und Wirksamkeit festzustellen.