Effect of Amidine Derivatives on Leishmania amazonensis Axenic Amastigotes

Summary

In a previous work, searching for new drugs with high efficiency and low toxicity, the in vitro antileishmanial activity of a series of seven amidine derivatives against Leishmania amazonensis promastigotes was reported. In order to compare the potential difference in the susceptibility between the two developmental stages of the parasite to these compounds, an analysis of the effects of these amidine derivatives on promastigotes and axenically grown amastigotes of L. amazonensis was carried out. Among the N,N’-diphenyl-4-R-benzamidine (where R = H, Cl, Br, CN, NO₂, CH₃ and OCH₃) derivatives studied, the most active compounds in both developmental stages were those with -Br, -Cl, -NO₂, and -OCH₃ substituents, the non-substituted ones being the least active. However, the susceptibility to the drugs varied in these forms, being higher in promastigotes. The electronic theoretical parameters calculated by molecular modelling using the semi-empirical AM1 method showed good correlation with substituent constant (σ_para, σ₁ and F). The chemical structure and biological activity relationships were investigated in all compounds, although a small but significant correlation was observed. The obtained results suggest that other factors than the electronic parameters have an influence on the biological response.

Zusammenfassung

Wirkung von Amidin-Derivaten auf zellfrei gewachsene amastigote Formen von Leishmania amazonensis /Vorläufige Studien zur Struktur-Wirkungs-Beziehung

In einer früheren Arbeit über neue, hochwirksame und niedrig toxische Substanzen zur Behandlung von Leishmaniosen wurde über die In-vitro-Aktivität von sieben Amidin-Derivaten gegen promastigote Formen von Leishmania amazonensis berichtet. Um die potentielle Empfindlichkeit von zwei Entwicklungsstufen der Parasiten für diese Amidin-Derivate zu vergleichen, wurde die Wirkung gegenüber promastigote Formen und zellfrei gewachsene amastigote Formen von L. amazonensis untersucht. Unter den untersuchten N,N’-Diphenyl-4-R-benzamidin-Derivaten (R = H, Cl, Br, CN, NO₂, CH₃ oder OCH₃) zeigten diejenigen mit einem Br-, Cl-, NO₂- oder OCH₃-Substitutenten eine größere Wirkung gegen beide Entwicklungsstufen. Am wenigsten aktiv waren die nicht substituierten Derivate. Die Empfindlichkeit der beiden Formen war unterschiedlich; sie war größer bei den promastigoten Formen. Theoretische elektronische Parameter, die unter Verwendung der semiempirischen AM1-Methode durch „molecular modelling” berechnet wurden, zeigten eine gute Korrelation mit den Substi-tuentenkonstanten σ_para, σ₁ und F. Die Beziehung zwischen chemischer Struktur und biologischer Aktivität wurde ebenfalls für jede Substanz untersucht. Obwohl eine geringfügige aber signifikante Korrelation zu beobachten war, legen die erhaltenen Daten nahe, daß andere Faktoren außer den elektronischen Parametern die biologische Antwort zu beeinflussen scheinen.

Key words

Amidines, structure-activity relationship - Leishmania amazonensis, amastigotes, promastigotes