Investigations into the Mechanism of Action of the New Anticonvulsant Retigabine - Interaction with GABAergic and glutamatergic neurotransmission and with voltage gated ion channels

Summary

Retigabine (N-(2-amino-4-(4 -fluorobenzylamino)phenyl) carbamic acid ethyl ester, CAS 150812-12-7,D-23129) is a novel anticonvulsant currently undergoing phase II clinical trials. The compound was shown to possess broad spectrum and potent anticonvulsant properties both in vitro and in vivo. The mechanism of action of this drug is currently not fully understood. In previous studies a potent opening effect on K⁺ channels and an increased release of newly synthesized γ-aminobutyric acid (GABA) were reported. The aim of this study was to investigate the interaction of retigabine with GABA, kainate and N-methyl-D-aspartate (NMDA) induced currents as well as with voltage gated Na⁺ and Ca⁺⁺ channels.

Retigabine concentration dependently potentiated GABA induced currents in rat cortical neurones. Significant effects were only seen with concentrations of 10 µmol/l and above. The action of retigabine was not antagonised by flumazenil indicating interaction with other than benzodiazepine binding sites. In comparison with the K⁺ channel opening effect which can be seen at concentrations as low as 0.1 µmol/l the contribution of this mechanism to the anticonvulsant activity of retigabine may be minor. Inhibitory effects observed on voltage activated Na⁺ and Ca⁺⁺ channels as well as on kainate induced currents were only observed at the highest concentration tested (100 µmol/l) and can be considered non specific. No significant interaction with NMDA induced currents was observed.

Zusammenfassung

Untersuchungen zum Wirkmechanismus des neuen Antikonvulsivums Retigabin /Interaktion mit GABAerger und glutamaterger Neurotransmission und mit spannungsabhängigen Ionenkanälen

Retigabin (N-(2-Amino-4-(4-fluorobenzylamino)phenyl)carbaminsäure-ethylester, CAS 150812-12-7,D-23129) ist ein neues Antikonvulsivum, das zur Zeit klinisch in der Phase II untersucht wird. Für die Substanz konnte in vivo und in vitro eine breite antikonvulsive Wirkung nachgewiesen werden. Der Wirkungsmechanismus konnte noch nicht vollständig aufgeklärt werden. Bisher wurde eine starke K⁺-kanalöffnende Wirkung und eine erhöhte Freisetzung von neu synthetisierter γ-Aminobuttersäure (GABA) gefunden. Mit den vorliegenden Untersuchungen sollte die Interaktion von Retigabin mit GABA-, Kainat- und N-Methyl-D-aspartat (NMDA)-induzierten Strömen sowie mit spannungsabhängigen Na⁺- und Ca⁺⁺-Kanälen geprüft werden.

Retigabin potenzierte in kortikalen Nervenzellen der Ratte konzentrationsabhängig GABA-induzierte Ströme. Signifikante Effekte konnten jedoch nur mit Konzentrationen von 10 µmol/1 und darüber nachgewiesen werden. Die GABA-verstärkende Wirkung konnte nicht mit Flumazenil antagonisiert werden. Dies weist darauf hin, daß die Wirkung von Retigabin nicht über die Benzodiazpin-Bindungsstelle vermittelt ist. Vergleicht man die GABA-Verstärkung mit der bereits bekannten K⁺-kanalöffnenden Wirkung, die bereits bei 0,1 µmol/1 nachzuweisen ist, dann wird deutlich, daß die GABA-Verstärkung nur von untergeordneter Bedeutung für die antikonvulsive Wirkung sein kann. Neben der GABA-Verstärkung konnten als unspezifisch anzusehende schwache hemmende Effekte auf Na⁺- und Ca⁺⁺-Kanäle sowie auf Kainat-induzierte Ströme in der höchsten geprüften Konzentration von 100 |µmol/l nachgewiesen werden; NMDA-induzierte Ströme wurden nicht signifikant beeinflußt.

Key words

Anticonvulsants - CAS 150812-12-7 - D-23129 - Retigabine, electrophysiological studies, mechanism of action