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DOI: 10.1055/s-0031-1300351
Effects of the New Angiotensin II Type 1 Receptor Antagonist KRH-594 on Several Types of Experimental Hypertension
Publication History
Publication Date:
28 December 2011 (online)
Summary
The antihypertensive effect of dipotassium (Z)-2-[[5-ethyl-3-[2’-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl]methyl- 1,3,4 - thiadiazoline - 2 - ylidene] aminocarbonyl] - 1 -cyclopentenecarboxylate (CAS 169328-25-0, KRH-594), a new angiotensin II type 1 (AT1) receptor antagonist, was studied in several experimental hypertensive models. The effects of KRH-594 on the circulating reninangiotensin system and on renal function were also investigated. Oral administration of KRH-594 (0.3 or 1 mg/kg) dose-dependently inhibited the angiotensin II-induced pressor response in common marmosets. KRH-594 (1, 3, or 10 mg/kg p.o.) dose-dependently exerted a longlasting antihypertensive effect in spontaneously hypertensive rats (SHRs) and in 2-kidney lclip renal hypertensive rats (RHRs). Furthermore, repeated oral administration of KRH-594 (3 or 10 mg/kg/d) reduced blood pressure dose-dependently in SHRs, RHRs, and renal hypertensive dogs without tachycardia and with no evidence of a rebound phenomenon following drug withdrawal. On the other hand, in deoxycorticosterone acetate salt rats and normotensive rats, KRH-594 (10 or 30 mg/kg p.o.) did not have significant effects on systolic blood pressure. In SHRs, KRH-594 (3 or 10 mg/kg/d p.o. for 2 weeks) dose-dependently increased both plasma renin activity and the plasma angiotensin I concentration, but had no effect on the urinary excretion of sodium, potassium, and chloride or on creatinine clearance. These results suggest that KRH-594 should be effective in patients with essential or renal hypertension.
Zusammenfassung
Wirkung des neuartigen Angiotensin-II-Typ-I-Rezeptorantagonisten KRH-594 auf verschiedene experimentelle Hochdruckformen
Die blutdrucksenkende Wirkung von Dipotassium (Z)-2-[[5-Ethyl-3-[2’-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl-1,3,4-thiadiazolin-2-yliden]aminocarbonyl]- 1 -cyclopentencarboxylat (CAS 169328-25-0, KRH-594), ein neuartiger Typ 1 Angiotensin-II-Typ-1- (AT1) Rezeptorantagonist, wurde an verschiedenen experimentellen Hochdruckmodellen untersucht. Außerdem wurden die Wirkungen von KRH-594 auf die Renin-Angiotensin-Zirkulation und die Nierenfunktion untersucht. Orale Gabe von KRH-594 (0,3 oder 1 mg/kg) führte zu einer dosisabhängigen Hemmung der durch Angiotensin II induzierten Druckreaktion bei gewöhnlichen Krallenaffen. KRH-594 (1, 3 oder 10 mg/kg p.o.) hatte auch eine langanhaltende blutdrucksenkende Wirkung bei Ratten mit spontanem Hochdruck (spontaneously hypertensive rats = SHRs) und bei hypertensiven Ratten mit 2 Nieren, 1 abgeklemmten Niere (2-kidney l-clip renal hypertensive rats = RHRs). Darüber hinaus führte eine wiederholte Gabe von KRH-594 (3 oder 10 mg/kg/d) zu einer Senkung des Blutdrucks bei SHRs, RHRs und Hunden mit renalem Hochdruck ohne Tachykardie und ohne Hinweise auf einen Reboundeffekt nach Absetzen der Medikation. Andererseits hatte KRH-594 (10 oder 30 mg/kg p.o.) bei mit Deoxy-corticosteronacetat behandelten und normotensiven Ratten keinen wesentlichen Einfluß auf den Blutdruck. Bei SHRs erhöhte KRH-594 (3 oder 10 mg/kg/d p.o. für 2 Wochen) sowohl die Plasma-Reninaktivität als auch die Plasma-Angiotensin-I-Konzentration, beeinflußte jedoch nicht die Natrium-, Kalium- und Chlorexkretion im Urin oder die Kreatinin-Clearance. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, daß KRH-594 bei Patienten mit essentiellem oder renalem Hochdruck wirksam sein konnte.