Oral Bioavailability and Pharmacokinetics of the New lnsulin Sensitizer DRF-2189 in Wistar Rats

Summary

The pharmacokinetics of the new insulin sensitizing agent, DRF-2189 ([5-[4-[2-(1-indolyl) ethoxy]phenyl]methyl]thiazolidine-2,4-dione, CAS 172647-53-9) were studied in male Wistar rats following oral doses of 1, 3 and 10 mg/kg as suspension in 0.25% carboxymethylcellulose. Drug was extracted from plasma samples using a solvent mixture containing ethylacetate and dichloromethane (3:2) and analyzed by high-performance liquid chromatography with fluorescence detection. DRF-2189 was absorbed slowly, attaining maximum levels at 2-3 h, and was eliminated with a half-life (t_1/2) of about 3 h. The C_max and AUC_(0–∞) increased linearly (r² = 0.99) with the dose, while the elimination half-life (t_1/2) was independent of the dose. An intravenous pharmacokinetic study of DRF-2189 was carried out in Wistar rats at a dose of 3.0 mg/kg. The pharmacokinetic parameters AUC_(0–∞), t_1/2, plasma clearance (Cl) and volume of distribution (V_d) were found to be 49.52 µg × h/ml, 2.99 h, 16.31 ml/h and 45.11 ml, respectively. Oral bioavailability (f) of DRF-2189 in Wistar rats was 44%. Based on pharmacokinetic studies, DRF-2189 is a good choice for further development.

Zusammenfassung

Orale Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik des neuen Insulin-Sensitisers DRF-2189 bei Wistar-Ratten

Die Pharmakokinetik des neuen Insulin-Sensitisers DRF-2189 ([5-[4-[2-(1-Indolyl)ethoxy]phenyl]methyl] thiazolidin-2,4-dion, CAS 172647-53-9) wurde an mannlichen Wistar-Ratten nach oralen Dosen von 1, 3 bzw. 10 mg/kg als Suspension in 0,25%iger Carboxymethylcellulose untersucht. Die Substanz wurde mit Hilfe einer Lösungsmittelmischung aus Ethylacetat und Dichlormethan (3:2) aus Plasmaproben extrahiert und hochdruckflüssigkeitschromatographisch mit Fluoreszenzdetektion analysiert. DRF-2189 wurde langsam resorbiert, wobei Konzentrationsmaxima nach 2–3 h beobachtet wurden, und mit einer Halbwertszeit (t_1/2) von ca. 3 h eliminiert. C_max und AUC_(0–∞) nahmen linear (r² = 0,99) mit der Dosis zu, während die Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) dosisunabhängig war. Eine Pharmakokinetikstudie mit intravenös verabreichtem DRF-2189 (3,0 mg/kg) wurde an Wistar-Ratten durchgeführt. Für die Pharmakokinetikparameter AUC_(0–∞), t_1/2 Plasmaclearance (Cl) und Verteilungsvolumen (V_d) wurden folgende Werte gemessen: 49, 52 ×g × h/ml, 2,99 h, 16,31 ml/h bzw. 45,11 ml. Die orale Bioverfügbarkeit (f) von DRF-2189 bei Wistar-Ratten betrug 44%. Auf der Basis der Pharmakokinetikstudien ist DRF-2189 eine vielversprechende Substanz für weiterführende Studien.

Key words

Antidiabetic agents - CAS 172647-53-9 - DRF-2189, pharmacokinetics, rats - [5-[4-[2-(1-Indolyl)ethoxy]phenyl]methyl]thiazolidine-2,4-dione - Insulin sensitizers - Thiazolidinediones