Pharmacokinetics, Metabolism and Excretion of Megazol, a New Potent Trypanocidal Drug in Animals

Summary

The pharmacokinetics of megazol (CAS 19622-55-0) was investigated after intraperitoneal and oral administration of the drug (80 mg/kg) to mice. The plasma levels were significantly higher after oral administration of drug than after intraperitoneal route (33.8 compared with 19.0 for 158714 · h/l compared with 96057 · h/l for AUC). When suramin (CAS 145-63- 1) was administered 24 h before oral administration of megazol, megazol absorption was accelerated (2 h compared with 4 h for but the amount absorbed was lower (19.9 compared with 33.8 for and 95547 · h/l vs 158714 · h/l for AUC). In the infected mice previously treated with suramin, all estimated pharmacokinetic parameters of plasma megazol were significantly modified, in particularly an increase in the apparent volume of distribution (5.6 l/kg compared with 0.9 l/kg) with a prolongation of the elimination half-life (3 h compared with 0.7 h) of megazol. Excretion of the total radioactivity of megazol was also evaluated after oral administration of ³H-megazol to rats. Total radioactivity was eliminated predominantly via the urinary route (80%) vs. 10.5% in the faeces, 9.5% remaining in the body 8 days after dosing. When unlabelled megazol was orally administered to rats with absence or presence of suramin, megazol recovered in urine and faeces 72 h dosing was: 55.7% / 2% vs 20.6% / 1.6%, respectively. In the urine, unchanged megazol was present as characterized by LC-MS/MS as well as 4 unknown metabolites. This study indicates that suramin significantly affects the pharmacokinetics of megazol and its elimination.

Zusammenfassung

Pharmakokinetik, Metabolismus und Ausscheidung von Megazol, einem neuen, hochwirksamen Trypanosomenmittel bei Tieren

Die Pharmakokinetik von Megazol (CAS 19622-55-0) wurde nach intraperitonealer und oraler Gabe der Substanz (80 mg/kg) an Mäuse untersucht. Die Plasmaspiegel waren nach oraler Gabe signifikant höher als nach intraperitonealer Gabe (33.8 bzw. 19.0 for C_max, 158714 · h/l bzw. 96057 · h/l für AUC). Verabreichung von Suramin (CAS 145-63-1) 24 h vor der oralen Gabe von Megazol beschleunigte die Absorption von Megazol (2 h bzw. 4 h für doch die absorbierte Menge war niedriger (19,9 bzw. 33,8 für und 95547 · h/l bzw. 158714 · h/l für AUC). Bei den infizierten Mäusen, die zuvor mit Suramin behandelt wurden, waren alle berechneten pharmakokinetischen Parameter von Megazol im Plasma signifikant verändert. Insbesondere konnte eine Zunahme des Verteilungsvolumens (5,6 l/kg bzw. 0,9 l/kg) beobachtet werden mit einer Verlängerung der Halbwertzeit (3 h bzw. 0.7 h) von Megazol. Die Ausscheidung der gesamten Radioaktivität von Megazol wurde auch nach oraler Gabe von ³H-Megazol an Ratten berechnet. Die Gesamtradioaktivität wurde hauptsächlich über den Urin (80%) ausgeschieden und nur zu 10,5% über die Fäkalien. 9,5% verblieben 8 Tage nach der Verabreichung im Körper. Wurde unmarkiertes Megazol oral in Gegenwart oder Abwesenheit von Suramin an Ratten verabreicht, so betrug das Urin und Fäkalien zurückgewonnene Megazol 72 h nach der Gabe 55,7% / 2% bzw. 20,6%/1,6%. Die LC-MS/MS-Messung bestätigte das Vorhandensein von unverändertem Megazol und 4 unbekannten Metaboliten im Urin. Diese Studie zeigt, daß Suramin Megazol und seine Ausscheidung signifikant beeinflußt.

Key words

CAS 145-63-1 CAS 19622-55-0 - Megazol, combination with suramin, elimination, metabolism, pharmacokinetics - Suramin, combination with megazol - Trypanocidal drugs