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DOI: 10.1055/s-0031-1300482
Effects of AL 107, a Novel Semisynthetic Cardiac Glycoside, on the Cardiovascular System in Anaesthetized Beagle Dogs with Pentobarbital-induced Cardiac Insufficiency
Publikationsverlauf
Publikationsdatum:
28. Dezember 2011 (online)
Summary
The inotropic efficacy, arrhythmogenicity and cardiohaemodynamic properties of AL 107 (3- alpha-methyl-digitoxigenin glucoside, CAS 62190-59-4), a novel cardiac glycoside, were studied in anaesthetized dogs with pentobarbital-induced acute cardiac insufficiency. Three groups of dogs received AL 107, ouabain or verhicle. The cardiac glycosides were infused intravenously in eight increasing dose levels which where given cumulatively. Slope of left ventricular pressure rise (LVdp/dtmax) increased in the AL 107- and ouabain-treated groups. At the end of the 6th dose level ouabain caused a significantly higher LVdp/dtmax (137 ± 15% of the baseline value taken before induction of insufficiency) than AL 107 (94 ± 9%). Further increase of the dose resulted in a reduction of LVdp/dtmax in ouabain-treated dogs, whereas AL 107 continuously increased LVdp/dtmax up to the highest dose infused, where 130 ± 16% of the baseline value was reached. In ouabain-treated dogs, ECG abnormalities accompanied the decrease of LVdp/dtmax whereas ECG-changes did not interfere with the development of left ventricular contractility in AL 107-treated dogs. The 6th dose of ouabain provoked a maximal increase of cardiac output (CO) (up to 107 ± 8% of baseline values) and stroke volume (SV) (up to 122 ± 6% of baseline values) which decreased upon further dose elevation. In the dose-range studied AL-107 induced a continuous increase of both parameters which, however, hardly reached the baseline values. ECG abnormalities occurred in both substancetreated groups and showed quantitative but not qualitative differences. The ECG showed rapid recovery after cessation of AL 107 infusion but did not normalize during a postinfusional recovery period of 1 h after treatment with ouabain.
In conclusion, AL 107 increased cardiac performance in an acute canine model of cardiac insufficiency. It was slightly less active than ouabain. However, the ECG disorders were more moderate in AL 107-than in ouabain-treated dogs, a difference which was most pronounced with respect to reversibility in the postinfusional period.
Zusammenfassung
Wirkung von AL 107, einem neuartigen halbsynthetischen Herzglykosid, auf das Herz-Kreislauf-System anaesthesierter Beagle-Hunde mit Pentobarbital-induzierter Herzinsuffizienz
Es wurden die inotrope Wirkung des neuartigen Herzglykosides AL 107 (3-Alpha-methyl-digitoxigenin-glucosid, CAS 62190-59-4), sowie Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System und Störungen der Herzrhythmik an anaesthesierten Beagle-Hunden untersucht. Drei Gruppen von Hunden erhielten AL 107, Strophantin oder Vehikel. Die Herzglykoside wurden kumulativ in acht ansteigenden Dosierungen infundiert. Am Ende der sechsten Dosierung zeigte Strophantin eine signifikant höhere LV dp/dtmax (137 ± 15% der Basislinie, Werte vor Induktion der Insuffizienz) als AL 107 (94 ± 9%). Strophantin-behandelte Hunde zeigten jedoch nach einer weiteren Dosiserhöhung eine Reduktion von LVdp/dtmax, wogegen AL 107-behandelte Hunde bis zu der höchsten infundierten Dosierung einen kontinuierlichen Anstieg zeigten und 130 ± 16% des Basiswertes erreicht wurde. Die Abnahme von LV dp/dtmax wurde in Strophantin-behandelten Hunden von EKG-Veränderungen begleitet, hingegen zeigte sich in AL 107-behandelten Hunden, daß EKG-Veränderungen auf die linksventrikuläre Kontraktilität keinen Einfluß hatten. Die sechste Dosierung Strophantin führte zu einer maximalen Zunahme des Herzminutenvolumens (CO) (bis zu 107 ± 8% der Basiswerte) und des Schlagvolumens (SV) (bis zu 122 ± 6% der Basiswerte). Diese Parameter nahmen bei weiterer Dosiserhöhung ab. Im getesteten Dosisbereich von AL 107 kam es zu einem kontinuierlichen Anstieg der beiden Parameter, die jedoch gerade die Basiswerte erreichten. EKG-Veränderungen traten in beiden Substanzgruppen auf, wobei quantitative aber keine qualitativen Unterschiede zu erkennen waren. Die EKG-Veränderungen normalisierten sich schnell nach Absetzen der Infusion von AL 107, wohingegen diese sich innerhalb einer Stunde nach Strophantin-Infusion nicht normalisiert hatten.
Es wird daraus geschlossen, daß AL 107 im Modell der akuten Herzinsuffizienz beim Hund die Herzleistung steigert. AL 107 war etwas schwächer wirksam als Strophantin. Die EKG- Veränderungen waren bei AL 107-behandelten Hunden etwas weniger ausgeprägt als bei Strophantin-behandelten Hunden. Dies wurde sehr deutlich im Hinblick auf die Normalisierung des EKG während der Beobachtungszeit nach Absetzen der Infusion.