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DOI: 10.1055/s-0031-1300504
Peroral Polypeptide Delivery
A comparative in vitro study of mucolytic agentsPublication History
Publication Date:
28 December 2011 (online)
Summary
Besides the absorption and enzymatic barrier, the diffusion barrier based on the mucus gel layer covering gastrointestinal (GI) epithelia represents the third major factor being responsible for a very poor bioavailability of orally administered (poly)peptide drugs. In order to overcome the latter ones, the mucus liquefying action of various types of mucolytic agents and their influence on the model polypeptide drug insulin has been evaluated in a comparative in vitro study. The results demonstrated that the proteases pronase (EC 3.4.24.31) and papain (EC 3.4.22.2) cause a relative reduction in mucus viscosity of 75.9 ± 6.8% and 51.1 ± 3.3% (n = 3) after 6 h of incubation at pH 5.0, respectively, whereas the mucolytic effect of the detergents Triton X-100 (octoxinol) and Tween 20 (polysorbate 20) was markedly lower. Mucolytic proteases and well established mucolytic sulfhydryl compounds, however, caused a rapid degradation of insulin. Therefore these two types of mucolytic agents can only be used if the (poly)peptide drug proves stable towards degradation. The results indicate the strict need of novel mucolytic agents for the peroral administration of therapeutic (poly)peptides.
Zusammenfassung
Perorale Polypeptid-Verabreichung / Eine vergleichende In-vitro-Studie von mukolytisch wirkenden Verbindungen
Neben der Resorptionsund enzymatischen Barriere repräsentiert die Diffusionsbarriere den dritten wesentlichen Faktor, der für die sehr geringe Bioverfügbarkeit von peroral verabreichten (Poly)peptidwirkstoffen verantwortlich ist. Sie basiert auf jener Mukusschicht, die gastrointestinale Epithelien auskleidet. Um die Diffusionsbarriere überwinden zu können, wurde die schleimlösende Wirkung verschiedener mukolytisch aktiver Verbindungen, sowie deren Einfluß auf den Modellproteinwirkstoff Insulin in vitro untersucht. Die Ergebnisse zeigten, daß die Proteasen Pronase (EC 3.4.24.31) und Papain (EC 3.4.22.2) zu einer relativen Viskositätsabnahme von 75,9 ± 6,8% und 51,1 ± 3,3% (n = 3) nach 6 h Inkubation bei pH 5.0 führten, währenddessen die mukolytische Wirkung der Detergentien Triton X-100 (Oxtoxinol) und Tween 20 (Polysorbat 20) deutlich geringer war. Schleimlösende Proteasen und etablierte, mukolytisch wirkende Thiol-Verbindungen führten jedoch zu einer raschen Degradation von Insulin. Diese beiden Gruppen von Schleimlösern können daher nur verwendet werden, wenn der jeweilige (Poly)peptidwirkstoff gegen eine solche Degradation stabil ist. Diese Ergebnisse zeigen die dringende Notwendigkeit an neuen schleimlösenden Verbindungen für die perorale Verabreichung von therapeutisch wirksamen (Poly)peptiden.