Arzneimittelforschung 1999; 49(10): 805-815
DOI: 10.1055/s-0031-1300506
Review
Editio Cantor Verlag Aulendorf (Germany)

Efficiency of Enterohepatic Circulation, its Determination and Influence on Drug Bioavailability

Stefan Horkovics-Kovats
1  Biochemie GmbH, Forschung und Entwicklung – Biopharmazie, Kundl, Austria
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Publication Date:
28 December 2011 (online)

Summary

A new approach has been developed to determine the factors that influence the balance of drug elimination from the body. This approach is based on 1. a six-compartment-model with compartments connected by different flow rates assuming kinetic processes of first order, 2. on solutions of geometric series and 3. on numerical solutions of a system of non-linear equations.

In the model, different ways of drug elimination have been considered: renal, liver and fecal elimination of the drug and its metabolism in the liver. The organs have been characterized by their drug availabilities. Further, the metabolic activity of the liver, the efficiency of drug absorption and re-absorption from the gastrointestinal (GI) tract have been included.

This paper identifies three events, characterized by their efficiencies – 1. hepatic excretion, 2. elimination of drug from liver into the gall bladder in its non-metabolized form and 3. the reabsorption of the drug from GI tract – as necessary conditions of enterohepatic circulation of (EHC). The product of these efficiencies has been introduced as the efficiency of enterohepatic circulation. Further, the drug bioavailability as a function of the effciency of EHC is presented. The study shows that – based on the total amounts of non-metabolized drug in urine after p.o. and i.v. administration to animals with and without cannulated bile duct and in the bile of cannulated animals – the efficiency of EHC, bioavailability of the drug, renal and hepatic availability of the drug, metabolic activity of the liver and efficiency of drug absorption and re-absorption from the gut can be determined.

Additionally, it has been shown that, depending on the efficiency of enterohepatic circulation, small variabilities in drug pharmacokinetic properties can cause high variance of drug bioavailability.

The publication points towards the efficiency of EHC as on a factor that plays a key role in establishing in vitro-in vivo correlation.

Zusammenfassung

Die Effizienz der enterohepatischen Zirkulation, ihre Bestimmung und ihr Einfluß auf die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln

Ein neues mathematisches Modell zur Bestimmung der Faktoren, welche die Elimination von Medikamenten steuern, wurde entwickelt. Das Modell fußt auf a) einem 6-Kompartiment- Modell mit Kompartimenten verbunden durch veschiedene Flußraten, angenommen eine Kinetik erster Ordnung, b) der Lösung von geometrischen Reihen und c) der numerischen Lösungen eines Systems von nicht linearen Gleichungen.

Es wurde in diesem Modell eine Reihe von Eliminationsmechanismen berücksichtigt: Ausscheidung über Leber, Niere und Fäzes und Metabolismus in der Leber. Die Organe wurden über ihre Wirkstoffverfügbarkeit charakterisiert. Desweiteren wurden die metabolische Aktivität der Leber, die Effizienz der Wirkstoffabsorption bzw. Reabsorption aus dem Gastro-Intestinaltrakt (GI-Trakt) erfaßt.

Die nachfolgende Arbeit identifiziert drei Ereignisse, die durch ihre Effizienzen charakterisiert werden: 1. hepatische Elimination, 2. Elimination von Wirkstoff aus der Leber in die Galle in seiner nicht-metabolisierten Form und 3. Wirkstoff-Reabsorption aus dem GI-Trakt als notwendige Bedingungen von enterohepatischer Zirkulation. Das Produkt von diesen Effizienzen wurden als Effizienz der enterohepatischen Zirkulation eingeführt. Desweiteren wird die Bioverfügbarkeit als eine Funktion der enterohepatischen Zirkulation beschrieben. Die Studie zeigt, daß – anhand der totalen Menge nicht metabolisierter Substanz im Urin nach p.o. und i.v. Verabreichung an Tiere mit und ohne Gallenkatheter – die Effizienz der enterohepatischen Zirkulation, die Bioverfügbarkeit der Substanz, die renale und hepatische Verfügbarkeit der Substanz, die metabolische Aktivität der Leber und die Effizienz der Substanzabsorption und-reabsorption aus dem GI-Trakt bestimmt werden kann.

Zusätzlich wurde gezeigt, daß in Abhängigkeit von der Effizienz der enterohepatischen Zirkulation kleine Änderungen in pharmakokinetischen Eigenschaften des Wirkstoffes eine große Varianz der Wirkstoffbioverfügbarkeit verursachen können.

Die Publikation weist auf die Effizienz der enterohepatischen Zirkulation als einem Faktor hin, der eine Schlüsselrolle in der Bestimmung der In-vivo-/In-vitro-Korrelation einnimmt.