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DOI: 10.1055/s-0031-1300537
Pharmacokinetics of NS-105, a Novel Cognition Enhancer
2nd Communication: Distribution and transfer into fetus and milk after single administration, and effects of repeated administration on pharmacokinetics and hepatic drug-metabolizing enzyme activities in rats1Publication History
Publication Date:
28 December 2011 (online)
Summary
The tissue distribution and transfer into the fetus and milk of NS-105 ((+)-5-oxo-D-proline- piperidinamide monohydrate, CAS 110958-19-5), a novel cognition enhancer, were investi- gated in rats after single oral administration of 14C-NS-105. The effects of repeated oral ad- ministration on the pharmacokinetics of NS-105 and hepatic drug-metabolizing enzyme activ- ities also were investigated in rats.
The radioactivity concentration in most tissues of male rats reached a maximum of 0.5 h after the single oral administration of 14C-NS-105, indicating rapid absorption and distribution. 0.5 h after the administration, the highest concentrations were present in the kidney and stomach, and the lowest in the white fat. The concentrations in the remaining tissues were moderately lower than the plasma value. The radioactivity concentrations in all the tissues tested decreased along with the plasma concentration, and were below or near the detection limit 24 h after the administration. Most of the radioactivity in the plasma, liver, kidney and cerebrum was due to unchanged NS-105.
The tissue distribution patterns of radioactivity in female (non-pregnant) and pregnant rats after the oral administration of 14C-NS-105 did not differ from the pattern in male rats, reveal- ing neither sex- nor pregnancy-related differences in NS-105 distribution. In pregnant rats, the maximum concentration in the fetus was 66% of that in the maternal plasma. In lactating rats, the radioactivity concentration in the milk was similar to that in the plasma.
During and after the repeated oral administration of 14C-NS-105, the plasma concentrations and cumulative urinary and fecal excretions of radioactivity did not change with the number of administrations and were similar to the corresponding values after the single administra- tion. The radioactivity concentrations in most tissues 8 h after the 7th, 14th and 21st adminis- trations were about twice the corresponding values after the single administration, indicating that there is no marked accumulation of radioactivity in the tissues and that a steady state level was reached within 1 week.
Repeated oral administration of NS-105 (10 mg/kg) to male rats did not affect hepatic drug-metabolizing enzyme activities.
Zusammenfassung
Pharmakokinetik des neuartigen Nootropikums NS-105 / 2. Mitteilung: Verteilung und Übertritt auf Fötus und Milch nach einmaliger Verabreichung und Auswirkung wiederholter Verabreichung auf die Pharmakokinetik und die Aktivität Arzneistoff-metabolisierender Enzyme in der Leber der Ratte
Die Verteilung des neuartigen Nootropikums NS-105 ((+)-5-Oxo-D-prolinpiperidinamidmo- nohydrat, CAS 110958-19-5) im Gewebe sowie sein Übertritt auf den Fötus und in die Milch wurden an Ratten nach einmaliger oraler Verabreichung von 14C-NS-105 untersucht. Die Wir- kungen der wiederholten oralen Verabreichung auf die Pharmakokinetik von NS-105 sowie die Aktivität der Arzneistoff-metabolisierenden Enzyme in der Leber waren ebenfalls Gegen- stand der Studie.
Die Konzentration der Radioaktivität erreichte in den meisten Geweben männlicher Ratten 0,5 h nach einmaliger oraler Gabe von 14C-NS-105 ihr Maximum, was auf eine rasche Resorp- tion und Verteilung hindeutet. 0,5 h nach Verabreichung wurden die höchsten Konzentratio- nen in Niere und Magen und die niedrigsten im weißen Fettgewebe festgestellt. Die Konzen- trationen in den übrigen Geweben waren etwas niedriger als der Plasmawert. In allen Geweben nahm die Radioaktivitätskonzentration mit der Plasmakonzentration ab und lag 24 h nach Verabreichung unter oder nahe der Nachweisgrenze. Der größte Teil der Radioaktivität in Plasma, Leber, Niere und Gehirn war auf unverändertes NS-105 zurückzuführen.
Die Verteilung der Radioaktivität in den Geweben weiblicher (nicht schwangerer) und schwan- gerer Ratten nach oraler Verabreichung von 14C-NS-105 unterschied sich nicht von derjenigen männlicher Ratten, d. h. es ergaben sich weder geschlechtsspezifische noch schwangerschafts- abhängige Unterschiede in der Verteilung von NS-105. Bei schwangeren Ratten betrug die Maximalkonzentration im Fötus 66% von derjenigen im Plasma der Mutter. Bei säugenden Ratten entsprach die Radioaktivitätskonzentration in der Milch etwa derjenigen im Plasma. Während und nach wiederholter Verabreichung von 14C-NS-105 veränderten sich die Plasma- konzentration und die kumulative Radioaktivitätsausscheidung in Urin und Fäzes nicht mit der Zahl der verabreichten Dosen; sie waren mit den entsprechenden Werten nach einmaliger Gabe vergleichbar. In den meisten Geweben war die Radioaktivitätskonzentration 8 h nach der 7., 14. und 21. Dosis etwa doppelt so hoch wie die entsprechenden Werte nach einmaliger Gabe; dies deutet darauf hin, daß keine signifikante Akkumulation der Radioaktivität in den Geweben stattfand und innerhalb von 1 Woche ein Steady state erreicht wurde.
Die wiederholte orale Verabreichung von NS-105 (10 mg/kg) an männliche Ratten beeinflußte nicht die Aktivität der Arzneistoff-metabolisierenden Enzyme in der Leber.