Crosstalk Morphogener Signalwege im Hepatozellulären Karzinom?

Beim hepatozellulären Karzinom (HCC), handelt es sich um einen hochmalignen Tumor aus entarteten Hepatozyten, der mit mehr als 1 Mio. Neuerkrankungen pro Jahr zu einem der häufigsten Krebsarten weltweit zählt. Als Ursache gelten chronische Hepatitis Infektionen, Leberzirrhose und das Einwirken von Kofaktoren, wie Alkoholabusus oder eine Aflatoxin-Exposition. Genetische Veränderungen in morphogenen Signalkaskaden, wie dem Wnt/β-Catenin und dem Hedgehog Signalweg, treten häufig bei Patienten mit einem HCC auf. So wird bei 30% der Erkrankten eine erhöhte CyclinD Expression bzw. eine Veränderungen in der β-Catenin Transkription diagnostiziert. Ebenfalls einen Anstieg in seiner Aktivität zeigt der Hedgehog Signalweg. Mehrere Studien an verschiedenen Karzinomarten haben gezeigt, dass es unterschiedliche Crosstalks und Feedback-Loops zwischen diesen beiden Signalkaskaden gibt. Auch in primären murinen Hepatozyten lassen sich diverse Verknüpfungen aufzeigen. Wir stellten uns die Frage, ob Hepatozyten sowie Hepatoblastom- und Hepatomzellen einen Crosstalk zwischen Hedgehog und Wnt/β-Catenin Signaling aufweisen.

Hierzu wurde zunächst das Expressionslevel verschiedener Gene beider Signalkaskaden an gesunden primären Hepatozyten, der Hepatom Zelllinie Huh7 und der Hepatoblastom Ziellinie HepG2 mittels quantitativer RT-PCR analysiert und verglichen. Dabei zeigte sich, dass HepG2 Zellen über ein signifikant geringeres Expressionslevel der negativregulierenden Gene des Wnt/β-Catenin Signalweges verfügen, als Huh7 Zellen und primäre Hepatozyten. Ebenfalls eine signifikante Verringerung in der transkriptionellen Aktivität zeigten diese Hepatoblastomzellen in der Hedgehog Kaskade. Um eine mögliche Abhängigkeit zwischen Hedgehog und Wnt/β-Catenin Signalweg zu untersuchen, steigerten wir die Genexpression des Hedgehog Weges durch einen gezielten siRNA Knockdown des signalwegseigenen Negativregulators Suppressor of Fused (Sufu). Anschließend wurde die Transkriptionsaktivität des Wnt/β-Catenin Signalweges ermittelt.

Bisherige Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine intensive Wechselwirkung zwischen den beiden Signalkaskaden sowohl in normalen Hepatozyten und im HCC existieren könnte, da ein durchgeführtes Sufu RNAi Experiment in primären Hepatozyten eine signifikante Verringerung des Wnt/ß-Catenin Signalweges bewirkt hat. Da es sich hierbei um einen sehr strukturreichen Mechanismus handelt sind noch weitere Experimente nötig um detailliertere Aussagen treffen zu können.