Fehlen von gp130 in Hepatozyten verringert die Tumorlast in einem Modell der chemisch induzierten Leberkarzinogenese

Hintergrund: Die Entwicklung und das Wachstum von hepatozellulären Karzinomen (HCC) sind wesentlich getriggert durch eine chronisch aktive Entzündung der Leber. Dies findet sich bei vielen Lebererkrankungen mit HCC-Risiko wie der Virushepatitis B und C und der alkoholischen- und nichtalkoholischen Fettleberhepatitis. Zahlreiche Arbeiten deuten auf die Bedeutung des IL6/gp130 Signalweges in diesem Prozess hin. Nach Bindung von IL6 an den Rezeptor werden die Janus-activated Kinasen (JAKs) aktiviert, welche zu einer Phosphorylierung des Transkriptionsfaktors STAT3 und dessen Translokation in den Zellkern führen. STAT3 ist an der Kontrolle von Genen der Zellproliferation, des Zellüberlebens und der Apoptose beteiligt. Eine Blockade der gp130 vermittelten STAT3 Aktivierung kann deshalb ein interessanter Therapieansatz in der Behandlung des HCC sein.

Ziel: Die Charakterisierung der Rolle von gp130 in Hepatozyten in einem Modell der chemisch induzierten Karzinogenese.

Methoden: Hepatozyten-spezifische gp130 Knockout-Mäuse (gp130Δhepa) und Kontrolltiere mit Wildtypallel (gp130f/f) wurden mit einer singulären Injektion von Diethylnitrosamine (DEN) intraperitoneal behandelt. Die Rolle von gp130 für die akute Schädigung (0 – 5 Tage) und für Tumor- Initiation und Progression wurden nach 24 bzw. 40 Wochen analysiert.

Ergebnisse: Im Rahmen der akuten Schädigung zeigten sich keine Unterschiede hinsichtlich Transaminasen und histologisch sichtbarer Leberschädigung zwischen gp130Δhepa Tieren und den Kontrollen. Es fanden sich lediglich kleine Unterschiede im Bereich der inflammatorischen Antwort wie erniedrigte Spiegel von TNFα und IL-6 sowie infiltrierender Immunzellen in den gp130Δhepa Tieren. 24 Wochen nach Behandlung mit DEN zeigten sich keine Unterschiede in Anzahl und Größe dysplastischer Leberknoten. Dies deutet darauf hin, dass gp130 in Hepatozyten keine wesentliche Bedeutung für die Tumor- Initiation in diesem Modell hat. Interessanter Weise fanden sich aber nach 40 Wochen weniger und kleinere Tumoren in den gp130Δhepa und somit eine reduzierte Tumorlast, was auf eine potentielle Rolle von gp130 bei der Progression dieser Tumoren nahelegt. Um die zugrunde liegenden Mechanismen besser zu verstehen führten wir umfangreiche Analysen hinsichtlich oxidativem Stress, Apoptose und Zellproliferation und Immunzell- Infiltration durch. Es zeigte sich deutlich mehr phosphoryliertes Histon H2A (pH2AX) in den Zellkernen von gp130Δhepa Lebern im Vergleich zu den Kontrollen, was für eine effektivere DNA Reparatur in Hepatozyten in Abwesenheit von gp130 sprechen kann.

Schlussfolgerung: Das Fehlen von gp130 in Hepatozyten hat keinen Einfluss auf Leberschädigung und Tumor- Initiation im DEN Modell, führt aber durch verbesserte DNA Reparatur zu einer Verminderung der Tumorprogression.