mTOR Inhibition verbessert die Effektivität der FGFR Blockade im HCC Modell

Einleitung: Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist ein hypervaskularisierter Tumor mit schlechtem Ansprechen auf systemische Therapie. Einzig die anti-angiogene Behandlung mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor Sorafenib (VEGFR, Raf-Kinase) zeigt eine marginale Verbesserung der Prognose. Das „fibroblast growth factor-receptor“ (FGFR) System wird mit der Resistenzentwicklung nach anti-angiogener Therapie assoziiert. Studien zur FGFR Inhibition zeigten jedoch bislang kaum Wirksamkeit. Wir postulierten daher, dass Kombination von FGFR Blockade mit BGJ398 mit mTOR Inhibition zu einer Verbesserung der Wirksamkeit führen würde.

Methodik: Human und murine HCC Zelllinien, hepatische „stellate“ Zellen (HSZs) sowie der FGFR-Inhibitor BGJ398 (Novartis Oncology, Basel) und der mTOR Hemmer Rapamycin wurden für die Untersuchungen verwendet. Effekte der FGFR/mTOR Blockade auf das Wachstum von Tumor- und „stellate“-Zellen wurden mittels MTT Assays bestimmt. Untersuchung von Signalwegen erfolgte durch Western Blot Analysen. Die Auswirkung der FGFR/mTOR Inhibition auf das Tumorwachstum in vivo wurde im orthotopen Modell untersucht.

Ergebnisse: Blockade des FGFR System mit BGJ398 führt zu einer Dosis-abhängigen Hemmung der Aktivierung onkogener Signalwege (Akt, Myc) sowie konsekutiv des Wachstums von Tumorzellen in vitro. Dieser Effekt wird durch Kombination mit Rapamycin weiter verstärkt. Im Gegensatz hierzu führt die FGFR Blockade bei HSZ nur zu einer geringen Hemmung von Wachstum und Motilität. Kombination von FGFR und mTOR Inhibition verbessert dies signifikant (P < 0,05 für beide). Im orthotopen Tumormodell ist nur die Kombination aus FGFR Inhibition mit BGJ398 und mTOR Blockade mit Rapamycin effektiv hinsichtlich einer signifikanten Reduktion des Tumorwachstums (P < 0,05). Immunhistochemische Analysen zeigen eine signifikant erhöhte Apoptoserate (TUNEL) sowie eine signifikante Verminderung aktivierter HSZs (αSMA) im Tumor (P < 0,05 für beide).

Schlussfolgerung: mTOR Inhibition verbessert die anti-neoplastische Aktivität der FGFR Blockade im HCC Modell durch Effekte auf HSZs und könnte daher ein interessanter neuer Ansatz in Therapiekonzepten des HCC sein.