Synergistische Effekte von Beta-Catenin und YAP führen zur Entstehung von Hepatoblastomen in Mäusen und beim Menschen

Der Wnt/Beta-Catenin- und der Yes-associated protein (YAP)-Signalweg regulieren beide das Organwachstum in der Embryogenese. Ihre aberrante Aktivierung wird unabhängig voneinander in Lebertumoren beobachtet. Aktivierende Mutationen oder Deletionen im Beta-Catenin-Gen können sowohl zu Hepatozellulären Karzinomen (HCC) als auch Hepatoblastomen (HB) führen. Die pathogenetische Bedeutung von YAP, dem wesentlichen transkriptionellen Mediator des Hippo-Kinase-Signalwegs, ist hingegen weniger gut verstanden und über ein mögliches Zusammenspiel dieser beiden onkogenen Signalwege für die Lebertumorentstehung ist kaum etwas bekannt. In einem Kollektiv humaner HB fanden wir eine Ko-Expression von Beta-Catenin and YAP1 in 79% der Fälle, hingegen in keinem der Kontrolltumoren (HCC oder cholangiozelluläre Karzinome). Die Bedeutung einer Ko-Aktivität dieser Onkogene für die Lebertumorentstehung haben wir daraufhin in vivo untersucht: Die Ko-Injektion von aktiviertem Beta-Catenin (ΔN90-β-catenin) und aktiviertem YAP (YapS127A; mit intaktem TEAD-Bindungsvermögen) in Mäuse durch hydrodynamischen Gentransfer mit nachfolgender sleeping beauty Transposase-mediierter genomischer Integration der Genkonstrukte in reife Hepatozyten, führte zu einer raschen Entstehung von Lebertumoren, von denen einige histomorphologisch HB des Menschen ähnelten. Nach 11 Wochen ergab sich eine 100%-ige tumorbedingte Mortalität der Tiere. Immunhistochemisch und durch Immunoblotting zeigte sich neben der kombinierten Überexpression des injizierten Beta-Catenins und von YAP1 auch eine starke Aktivierung derer Zielstrukturen wie Axin-2, Cyclin-D1, CTGF, und Jag1. In vitro führte die Suppression von YAP1 zu einem starken Aktivitätsverlust des Beta-Catenin-Signals in HB-Zellen (TOPflash Reporter Aktivitäts-Assay). Zudem war die kombinierte Inhibition von Beta-Catenin and YAP1 deutlich effektiver wachstumshemmend für die Tumorzellen als ein Inhibitor alleine. Wir schlussfolgern daher, dass der Synergismus von YAP and Beta-Catenin für die Entstehung und den Progress von HB bei der Maus und beim Menschen von besonderer Bedeutung ist.