Hepatozelluläre Aktivierung von β-Catenin und Survivin durch Schistosoma mansoni Infektion im Hamster-Modell

Einleitung:

Schistosomiasis (Bilharziose) ist eine parasitäre Infektionskrankheit, die weltweit die Behandlung von mehr als 200 Millionen Menschen betrifft (WHO 2018). Die durch S. mansoni verursachte chronische Lebererkrankung wird durch die in hepatischen Sinusoiden fest haftenden Eier hervorgerufen, welche zu Entzündung und Granulombildung führen können. Klinische Daten sowie Tierversuche legen nahe, dass eine Infektion mit S. mansoni bei Vorliegen einer weiteren schädigenden Noxe, z.B. einer Coinfektion mit HBV oder HCV zu einer erhöhten HCC-Inzidenz führt. In einer vorausgegangenen Studie konnten wir bereits eine permanente Aktivierung des für die hepatische Karzinogenese essentiellen Protoonkogens c-Jun zeigen. Die Aktivierung von c-Jun wurde durch Faktoren induziert, die von S. mansoni-Eiern sekretiert werden. Ziel der vorliegenden Studie war es, die hepatozelluläre Aktivierung weiterer, potentiell mit der hepatischen Karzinogenese assoziierter Signalwege zu evaluieren.

Methoden:

In Lebern bisex- und monosex S. mansoni-infizierter Hamster sowie unifizierter Superkontrollen wurden β-Catenin-, Survivin-, Oct4- und Cyclin D1-Expression sowie deren Lokalisation mittels Western Blot und immunhistochemischen Analysen untersucht. Darüber hinaus wurden Survivin-Promotorstudien (EMSA) durchgeführt, um die potentielle Regulation des Survivin-Gens durch STAT3 zu untersuchen.

Ergebnisse:

Mittels Western-Blot wurde in Lebern bisex-infizierter Hamster die erhöhte Expression von β-Catenin, Survivin, Oct4 und Cyclin D1 beobachtet. In der immunohistochemischen Färbung wurde Survivin in den Kernen von Hepatozyten in direkter Nachbarschaft von Granulomen detektiert. Die EMSA-Analysen zeigten eine stärkere Bindung von Proteinen aus nukleären Extrakten der Leberproben bei patenter S. mansoni-Infektion an die STAT3-Konsensussequenz des Survivin-Promotors im Vergleich zu den Kontrollen.

Schlussfolgerung:

Die vorliegenden Ergebnisse indizieren eine Aktivierung wichtiger potentiell onkogener Komponenten des Karzinogenese-assoziierten Wnt-Signalweges in Hepatozyten bei patenter S. mansoni Infektion. Darüber hinaus legen die EMSA-Analysen nahe, dass Survivin durch die bereits beschriebene STAT3 Aktivierung induziert werden könnte. Survivin ist als Apoptosehemmer ein potentielles Target einer onkologischen HCC Therapie oder auch HCC-Immuntherapie.