Molekulare Bildgebung des Adenosin-A _2A -Rezeptors: Synthese und Evaluierung des hochaffinen ¹⁸ F-markierten Radiotracers [ ¹⁸ F]FLUDA

Ziel/Aim Der Adenosin-A_2A-Rezeptor (A_2AR) ist ein vielversprechendes Target für die molekulare Bildgebung sowohl von neurodegenerativen Erkrankungen als auch von Tumoren mittels PET. Bis zum jetzigen Zeitpunkt ist [¹⁸F]MNI-444 [K_i(hA_2AR) = 2,8 nM] der einzige ¹⁸F-markierte Radiotracer, welcher in einer klinischen Studie an gesunden Probanden untersucht wurde (1). Ausgehend von dem literaturbekannten [¹⁸F]FESCH [K_i(hA_2AR) = 0,6 nM] sollte durch chemische Modifikation ein deuteriertes Analogon mit einer erhöhter metabolischer Stabilität entwickelt werden (2,3).

Methodik/Methods Die Synthese von FLUDA basiert auf der Einführung einer deuterierten Fluoroethoxy-Gruppe. Für die Radiosynthese von [¹⁸F]FLUDA wurde eine zweistufige Eintopfmethode ausgehend von einem Phenol- und [²H₄]Ethylenditosylat-Präkursor entwickelt. Die In-vitro- und In-vivo-Evaluierung erfolgte mittels Autoradiographie-, Metaboliten- und PET-Studien in CD-1 Mäusen.

Ergebnisse/Results Es wurde eine Radiosynthese von [¹⁸F]FLUDA [K_i(hA_2AR) = 0,6 nM] mit einer radiochemischen Ausbeute von 19+3 % (n = 9) etabliert. Im Vergleich zu [¹⁸F]FESCH zeigt das deuterierte [¹⁸F]FLUDA eine deutlich gesteigerte In-vivo-Stabilität (15 min p.i., Gehirn: 91 % intaktes [¹⁸F]FLUDA). Die In-vitro-Autoradiographie von [¹⁸F]FLUDA weist eine spezifische Aktivitätsanreicherung im Striatum nach, die durch die Rezeptorparameter K_D= 4,3+0,7 nM und B_max = 556+143 fmol/mg charakterisiert ist. In den PET-Studien wurde ein SUV-Verhältnis (SUVR) Striatum/Cerebellum von >8 (15-30 min) nachgewiesen. Selektive A_2AR-Blockadestudien mit 2,5 mg/kg Tozadenant führten zu einem signifikanten Rückgang dieses SUVR um 35 %.

Schlussfolgerungen/Conclusions Die Radiosynthese des neuen Radiotracers [¹⁸F]FLUDA wurde erfolgreich etabliert. Aufgrund der vielversprechenden präklinischen Ergebnisse wird derzeit die Translation von [¹⁸F]FLUDA in die Klinik vorbereitet.

• Literatur/References

• 1 Barret. et al., J Nucl Med 2015; , 56: 586-591.
• 2 Bhattacharjee. et al., Nucl Med Biol 2011; , 38: 897-906.
• 3 Khanapur. et al., J Med Chem 2014; , 57: 6765-6780.