Akt Neurol 2017; 44(03): 200-202
DOI: 10.1055/s-0043-100341
Kompetenznetz Multiple Sklerose
© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Aktuelles aus der Forschung

T. Menge
1  Zentrum Neurologie und Neuropsychiatrie, LVR-Klinikum, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf
2  Neurologische Klinik, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf
,
G. Meyer zu Hörste
3  Klinik für Allgemeine Neurologie, Department für Neurologie, Universitätsklinikum Münster
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Publication Date:
25 April 2017 (online)

Das Signal macht den Unterschied

Das menschliche Genom unterscheidet sich an mehreren Millionen Positionen zwischen einzelnen Individuen. Solche sogenannten Einzel-Nukleotid Polymorphismen (SNP nach englisch: single nucleotide polymorphisms) können teilweise mit menschlichen Erkrankungen assoziiert sein. Im Rahmen sogenannter Genom-weiter Assoziationsstudien (GWAS) wird durch SNP-Analyse einer großen Anzahl von gesunden Kontrollen und Patienten untersucht, welche Polymorphismen das Erkrankungsrisiko beeinflussen. Im Falle der Multiplen Sklerose (MS) wurden durch mehrere große GWAS-Untersuchungen wichtige Hinweise gefunden, die eine autoimmunologische Ursache der MS wahrscheinlich machen [1].

Es war bereits bekannt, dass ein Polymorphismus im Gen der Tyrosinkinase-2 (TYK2) das Risiko für verschiedene Autoimmunerkrankungen reduziert. In einer rezenten GWAS zeigen die Autoren nun, dass ein SNP im TYK2-Gen auch das Risiko der MS reduziert [2], während ein vollständiger funktioneller Verlust des TYK2-Gens bekanntermaßen zu einer Immundefizienz führt [3]. Sie liefern zudem eine dezidierte mechanistische Erklärung für diese Beobachtung. Die TYK2 ist ein zentrales Bindeglied in der Signalübermittlung zwischen verschiedenen Zytokinen und dem korrespondierenden intrazellulären Signalweg – den sogenannten STAT-Proteinen. Der SNP im TYK2-Gen führt nun dazu, dass die eine Reihe von Zytokinen ein weniger starkes intrazelluläres pro-inflammatorisches Signal erzeugt. In der derzeitigen Arbeit zeigen die Autoren, dass dies sowohl in kultivierten Zelllinien als auch in primären Zellen aus humanen Spendern der Fall ist. Ferner erzeugten sie eine humanisierte Mauslinie, die den TYK2-Polymorphismus trägt. Diese Mauslinie ist vollständig resistent gegenüber der Induktion eines experimentellen MS-Tiermodells.

Ein Verlust von TYK2 begünstigt somit Infektionen, während ein bestimmter TYK2-Polymorphismus Autoimmunität verhindert. Aus dieser Tatsache schlussfolgern die Autoren, dass es eine optimale Balance zwischen Über- und Unteraktvität von TYK2 gibt.

Eine mögliche Konsequenz aus dieser funktionell untermauerten GWAS ist, dass TYK2 ein potenzielles zentrales therapeutisches Ziel sein könnte für die Modulation von Autoimmunerkrankungen.