Fetalpathologie der Neuralrohrdefekte – ein Überblick über 68 NTD-Fälle

Zusammenfassung

Einleitung Neuralrohrdefekte zeigen weltweit eine Prävalenz von 1 – 2 : 1000 unter Neugeborenen. Sie beruhen auf einer gestörten Neurulation in der 3. – 4. Entwicklungswoche und stellen damit die früheste Manifestation einer Organfehlbildung dar. Neuralrohrdefekte lassen sich in kraniale Dysraphien mit Anenzephalie oder Meningoenzephalozele und spinale Dysraphien mit oder ohne Meningomyelozele einteilen. In isolierter Form sind sie multifaktoriell bedingt und in Mitteleuropa mit einem empirischen Wiederholungsrisiko von 2% behaftet. Als assoziierte Fehlbildung treten sie zumeist sporadisch auf und in monogenen Syndromen folgen sie einem Mendel-Erbgang mit hohem Wiederholungsrisiko.

Patienten Die Untersuchungen erfolgten an 68 Feten, die uns nach Pränataldiagnose eines Neuralrohrdefekts und Schwangerschaftsabbruch zur Obduktion überstellt worden waren.

Ergebnisse Die Rate von Neuralrohrdefekten in unserem fetalpathologischen Obduktionsgut betrug 8%, bezogen auf die Feten mit Fehlbildungen 11%. Der Anteil der Anenzephalien, Enzephalozelen und Spinae bifidae lag bei 24 : 18 : 60%*. Das Geschlechtsverhältnis ergab eine deutliche Bevorzugung des weiblichen Geschlechts bei den kranialen Dysraphien und war ausgeglichen unter den Spina-bifida-Fällen. Die Neuralrohrdefekte variierten in Ausdehnung und Lokalisation. In der großen Mehrzahl der Fälle waren sie lumbosakral gelegen. Isolierte, assoziierte und syndromale Neuralrohrdefekte traten mit einer Häufigkeit von 56 : 23,5 : 20,6% auf. Bei der Mehrzahl der Syndrome stellte der Neuralrohrdefekt ein bisher nicht beobachtetes Merkmal dar.

Schlussfolgerungen Eine syndromorientierte fetalpathologische Untersuchung oder zumindest eine fotografische und röntgenologische Dokumentation des fetalen Phänotyps zur Syndromerkennung durch den genetischen Berater sind die Voraussetzungen für die Bestimmung des Wiederholungsrisikos und eine gezielte pränatale Diagnostik bei nachfolgenden Schwangerschaften.

Schlüsselwörter

Neuralrohrdefekte - Spina bifida - Enzephalozele - Chiari-II-Malformation - Fetalpathologie

^* Zwei NTD-Fälle mit doppeltem NTD (MEC + MMC) wurden sowohl in der MEC- als auch in der SB-Gruppe geführt und erhöhen somit die Anzahl der SB-Fälle auf 40 + 2.

• References/Literatur

• 1 Larsen W. Human Embryology. 3rd ed.. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2001: 98-102
• 2 Copp AJ, Greene ND. Genetics and development of neural tube defects. J Pathol 2010; 220: 217-230
• 3 Copp AJ, Stanier P, Greene ND. Neural tube defects: recent advances, unsolved questions, and controversies. Lancet Neurol 2013; 12: 799-810
• 4 Bassuk AG, Kibar Z. Genetic basis of neural tube defects. Semin Pediatr Neurol 2009; 16: 101-110
• 5 Kibar Z, Torban E, McDearmid JR. et al. Mutations in VANGL1 associated with neural-tube defects. N Engl J Med 2007; 356: 1432-1437
• 6 Gabbay-Benziv R, Reece EA, Wang F. et al. Birth defects in pregestational diabetes: defect range, glycemic threshold and pathogenesis. World J Diabetes 2015; 6: 481-488
• 7 Wilson RD; SOGC Genetics Committee, special contributor. Prenatal screening, diagnosis, and pregnancy management of fetal neural tube defects. J Obstet Gynaecol Can 2014; 36: 927-939
• 8 Amari F, Junkers W, Hartge D. et al. Prenatal course and outcome in 103 cases of fetal spina bifida: a single center experience. Acta Obstet Gynecol Scand 2010; 89: 1276-1283
• 9 Wilson RD, Wilson RD. et al. Genetics Committee. Pre-conception folic acid and multivitamin supplementation for the primary and secondary prevention of neural tube defects and other folic acid-sensitive congenital anomalies. J Obstet Gynaecol Can 2015; 37: 534-552
• 10 Graf K, Kohl T, Neubauer BA. et al. Percutaneous minimally invasive fetoscopic surgery for spina bifida aperta. Part III: neurosurgical intervention in the first postnatal year. Ultrasound Obstet Gynecol 2016; 47: 158-161
• 11 Johnson MP, Bennett KA, Rand L. et al. The Management of Myelomeningocele Study: obstetrical outcomes and risk factors for obstetrical complications following prenatal surgery. Am J Obstet Gynecol 2016; 215: 778.e1-778.e9
• 12 Kohl T. Percutaneous minimally invasive fetoscopic surgery for spina bifida aperta. Part I: surgical technique and perioperative outcome. Ultrasound Obstet Gynecol 2014; 44: 515-524
• 13 Chiari H. Über Veränderungen des Kleinhirns, des Pons und der Medulla oblongata infolge von Hydrocephalie des Grosshirns. Dtsch Med Wochenschr 1891; 27: 1172-1175
• 14 McLone DG, Dias MS. The Chiari II malformation: cause and impact. Childs Nerv Syst 2003; 19: 540-550
• 15 Januschek E, Röhrig A, Kunze S. et al. Myelomeningocele – a single institute analysis of the years 2007 to 2015. Childs Nerv Syst 2016; 32: 1281-1287
• 16 Norman MG, Ludwin SK. Congenital Malformations of the nervous System. In: Davis RL, Robertson DM. eds. Textbook of Neuropathology. 2nd ed.. Baltimore: Williams & Wilkins; 1991: 207-280
• 17 Creasy MR, Alberman ED. Congenital malformations of the central nervous system in spontaneous abortions. J Med Genet 1976; 13: 9-16
• 18 Khoshnood B, Loane M, de Walle H. et al. Long term trends in prevalence of neural tube defects in Europe: population based study. BMJ 2015; 351: h5949
• 19 Frey L, Hauser WA. Epidemiology of neural tube defects. Epilepsia 2003; 44 (Suppl. 03) 4-13
• 20 Laurence KM. The Genetics and Prevention of neural Tube Defects. In: Emery AEH, Rimoin DI. eds. Principles and Practices of medical Genetics. Vol. I. Edinburgh: Churchill Livingstone; 1983: 232-245
• 21 Dolk H, De Wals P, Gillerot Y. et al. Heterogeneity of neural tube defects in Europe: the significance of site of defect and presence of other major anomalies in relation to geographic differences in prevalence. Teratology 1991; 44: 547-559
• 22 Flatz G, Sukthomya C. Frontoethmoidal encephalomeningoceles in the population of Northern Thailand. Hum Genet 1970;
• 23 Fuhrmann W, Weitzel HK. Maternal serum alpha-fetoprotein screening for neural tube defects. Report of a combined study in Germany and short overview on screening in populations with low birth prevalence of neural tube defects. Hum Genet 1985; 69: 47-61
• 24 Nishimura H, Takano K, Tanimura T. et al. Normal and abnormal development of human embryos: first report of the analysis of 1,213 intact embryos. Teratology 1968; 1: 281-290
• 25 Shepard TH, Fantel AG, Fitsimmons J. Congenital defect rates among spontaneous abortuses: twenty years of monitoring. Teratology 1989; 39: 325-331
• 26 McFadden DE, Kalousek DK. Survey of neural tube defects in spontaneously aborted embryos. Am J Med Genet 1989; 32: 356-358
• 27 Coerdt W, Miller K, Holzgreve W. et al. Neural tube defects in chromosomally normal and abnormal human embryos. Ultrasound Obstet Gynecol 1997; 10: 410-415
• 28 Sambrook J, Russel D. Molecular Cloning. A Laboratory Manual. New York: Cold Spring Harbor; 2001: 6.28-6.30
• 29 Knopp C, Rudnik-Schöneborn S, Eggermann T. et al. Syndromic ciliopathies: from single gene to multigene analysis by SNP arrays and next generation sequencing. Mol Cell Probes 2015; 29: 299-307
• 30 Schoner K, Kohlhase J, Müller AM. et al. Hydrocephalus, agenesis of the corpus callosum, and cleft lip/palate represent frequent associations in fetuses with Petersʼ plus syndrome and B3GALTL mutations. Fetal PPS phenotypes, expanded by Dandy Walker cyst and encephalocele. Prenat Diagn 2013; 33: 75-80
• 31 Nielsen LA, Maroun LL, Broholm H. et al. Neural tube defects and associated anomalies in a fetal and perinatal autopsy series. APMIS 2006; 114: 239-246
• 32 Kennedy D, Chitayat D, Winsor EJT. et al. Prenatally diagnosed neural tube defects: ultrasound, chromosome, and autopsy or postnatal findings in 212 cases. AJMG 1998; 77: 317-321
• 33 Lary JM, Paulozzi LJ. Sex differences in the prevalence of human birth defects: a population-based study. Teratology 2001; 64: 237-251
• 34 Seller MJ. Sex, neural tube defects, and multisite closure of the human neural tube. AJMG 1995; 58: 332-336
• 35 Martinez Frias ML, Parallo JA, Salvador J. et al. Sex ratios in neural tube defects. Lancet 1986; 2: 871-872
• 36 Copp AJ, Greene ND. Neural tube defects–disorders of neurulation and related embryonic processes. Wiley Interdiscip Rev Dev Biol 2013; 2: 213-227
• 37 Rehder H, Labbé F. Prenatal morphology in Meckelʼs syndrome (with special reference to polycystic kidneys and double encephalocele). Prenat Diagn 1981; 1: 161-171
• 38 Harper PS. Practical genetic Counselling. 7. Aufl.. London: Edward Arnold (Publishers) Ltd.; 2010: 194-196
• 39 Sepulveda W, Corral E, Ayala C. et al. Chromosomal abnormalities in fetuses with open neural tube defect: Prenatal identification with ultrasound. Ultrasound Obstet Gynecol 2004; 23: 352-356
• 40 Singh A, Pilli GS, Bannur H. Craniorachischisis totalis with congenital diaphragmatic hernia – a rare presentation of Fryns syndrome. Fetal Pediatr Pathol 2016; 35: 192-198
• 41 Winter RM, Baraitser M. London Medical Database (LMD) – Dysmorphology Photo Library on CD-Rom Version 3.0. London: Oxford University Press; 2001
• 42 Garne E, Loane M, Dolk H. et al. Spectrum of congenital anomalies in pregnancies with pregestational diabetes. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2012; 94: 134-140