Fetalpathologie der Neuralrohrdefekte – ein Überblick über 68 NTD-Fälle

Zusammenfassung

Einleitung Neuralrohrdefekte zeigen weltweit eine Prävalenz von 1 – 2 : 1000 unter Neugeborenen. Sie beruhen auf einer gestörten Neurulation in der 3. – 4. Entwicklungswoche und stellen damit die früheste Manifestation einer Organfehlbildung dar. Neuralrohrdefekte lassen sich in kraniale Dysraphien mit Anenzephalie oder Meningoenzephalozele und spinale Dysraphien mit oder ohne Meningomyelozele einteilen. In isolierter Form sind sie multifaktoriell bedingt und in Mitteleuropa mit einem empirischen Wiederholungsrisiko von 2% behaftet. Als assoziierte Fehlbildung treten sie zumeist sporadisch auf und in monogenen Syndromen folgen sie einem Mendel-Erbgang mit hohem Wiederholungsrisiko.

Patienten Die Untersuchungen erfolgten an 68 Feten, die uns nach Pränataldiagnose eines Neuralrohrdefekts und Schwangerschaftsabbruch zur Obduktion überstellt worden waren.

Ergebnisse Die Rate von Neuralrohrdefekten in unserem fetalpathologischen Obduktionsgut betrug 8%, bezogen auf die Feten mit Fehlbildungen 11%. Der Anteil der Anenzephalien, Enzephalozelen und Spinae bifidae lag bei 24 : 18 : 60%*. Das Geschlechtsverhältnis ergab eine deutliche Bevorzugung des weiblichen Geschlechts bei den kranialen Dysraphien und war ausgeglichen unter den Spina-bifida-Fällen. Die Neuralrohrdefekte variierten in Ausdehnung und Lokalisation. In der großen Mehrzahl der Fälle waren sie lumbosakral gelegen. Isolierte, assoziierte und syndromale Neuralrohrdefekte traten mit einer Häufigkeit von 56 : 23,5 : 20,6% auf. Bei der Mehrzahl der Syndrome stellte der Neuralrohrdefekt ein bisher nicht beobachtetes Merkmal dar.

Schlussfolgerungen Eine syndromorientierte fetalpathologische Untersuchung oder zumindest eine fotografische und röntgenologische Dokumentation des fetalen Phänotyps zur Syndromerkennung durch den genetischen Berater sind die Voraussetzungen für die Bestimmung des Wiederholungsrisikos und eine gezielte pränatale Diagnostik bei nachfolgenden Schwangerschaften.

 

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Schlüsselwörter

Neuralrohrdefekte - Spina bifida - Enzephalozele - Chiari-II-Malformation - Fetalpathologie

Einleitung

Der Neuralrohrdefekt (neural tube defect = NTD) beruht auf einer Verschlussstörung des Neuralrohrs in der 3. und 4. Entwicklungswoche (EW) und stellt als dorsale Dysraphie die früheste Organfehlbildung des Menschen dar [1], [2], [3]. Der Neuralrohrverschluss erfolgt von einem mittleren Abschnitt ausgehend nach rostral und kaudal fortschreitend durch aufeinander zuwachsende Neuralwülste und endet mit dem Verschluss des Neuroporus anterior und posterior am 25. bzw. 27. Entwicklungstag. Während die offenen NTDs aus einer Neuralrohrverschlussstörung während der Neurulation resultieren, werden NTDs, die von Haut gedeckt sind, als „Postneurulationsdefekte“ und Folge einer defekten Ablösung des Neuralrohrs vom bedeckenden Ektoderm nach der 4. EW angesehen [2], [4]. So lässt sich der Entwicklungszeitpunkt eines NTD entsprechend seiner Form und Lokalisation zeitlich zuordnen. Das kaudale Drittel entwickelt sich zum Rückenmark, die rostralen zwei Drittel zum Gehirn. In Abhängigkeit von Lokalisation, Ausdehnung und resultierenden Komplikationen ist der NTD perinatal letal oder geht postnatal mit funktionellen Ausfällen wie Inkontinenz, Paresen und sensorischen Einbußen unterhalb der Läsion einher [3].

NTDs beruhen auf primär genetischen, sekundär teratogenen oder multifaktoriellen Störungen der „Organogenese“ [4], [5], [6]. Sie können als Ex- oder Anenzephalie (AC), Inienzephalie, Meningoenzephalozele (MEC) oder Spina bifida (SB) mit oder ohne Meningomyelozele (MMC) in Assoziation mit Kranioschisis, Rachischisis oder kombinierter Kraniorachischisis auftreten. Aufgrund ihrer exponierten Lage sind NTDs früh im pränatalen Ultraschall zu erkennen [7], [8]. Als präventive Maßnahme hat sich die prä- und postkonzeptionelle mütterliche Folsäuresubstitution bewährt [9]. Auch fetalchirurgische Eingriffe zum Verschluss einer Spina bifida aperta (SBA) und zur Vermeidung von Komplikationen haben sich als erfolgreich erwiesen. Pränatal operierte Kinder zeigen im Vergleich zu erst postnatal an ihrer SBA operierten Kindern eine bessere motorische und sensorische Funktion der unteren Extremitäten, einen Rückgang der Chiari-Malformation Typ II (CM-II), eine auf die Hälfte reduzierte Notwendigkeit zum ventrikuloperitonealen Shunt als Hydrozephalustherapie und eine bessere psychomotorische Entwicklung [10], [11], [12].

Die bedeutsamste Begleiterscheinung einer Spina bifida ist die Chiari-Malformation, die in 4 Formen auftreten kann [13]. Sie entspricht einer Herniation von Anteilen des Cerebellums und der Medulla oblongata durch ein erweitertes Foramen occipitale magnum in den Wirbelkanal, gefolgt von einer Liquorabflussbehinderung als Ursache eines Hydrocephalus internus [3]. Im Gegensatz zur CM-I, CM-III und -IV ist die CM-II mit einer kaudalen Spina bifida assoziiert und findet sich in ca. 75% der lumbosakralen NTDs, davon in 85,4% mit Hydrozephalus [8]. Der resultierende erhöhte Hirndruck und die Kompression von Kleinhirn, Hirnstamm und zervikalem Rückenmark bedingen u. a. Nervenlähmungen, Atem- und Schluckstörungen [14]. Bei Feten ist das sog. „lemon- und/oder banana sign“ ein sonografischer Hinweis auf eine CM-II. Die Pathogenese der CM-II ist bis dato ungeklärt [13]. Eine der ältesten Theorien ist die Traktionstheorie. Sie postuliert, dass die normale Aszension des kaudalen Rückenmarks durch die Fixierung in Höhe der lumbosakralen Spina bifida verhindert ist. Eine andere Theorie hält den Hydrozephalus für das primäre Ereignis und die Herniation und sogar die Spina bifida im Gefolge einer druckbedingten Ruptur für sekundär. Eine 3. Theorie stellt eine mangelnde Dehnung des embryonalen Ventrikelsystems durch den frühen Liquorverlust bei NTD in den Vordergrund. Dies führe über einen verminderten Anreiz des Knochenwachstums zu einer Hypoplasie der Fossa posterior und bei normalem Hirnwachstum zur Herniation. Die durch den Platzmangel ausbleibende pontine Streckung der Medulla oblongata sei für ihre Verlängerung und charakteristische Z-förmige Knickung verantwortlich. Keine der Theorien vermag jedoch für sich allein die komplexen Zusammenhänge am kraniozervikalen Übergang hinreichend erklären [15], [16].

Die Prävalenz der NTDs in Europa lag in den 70er-Jahren noch bei ~ 2 pro 1000 Geburten [17]. Mit der Pränataldiagnostik sind die Prävalenzzahlen zum Zeitpunkt der Geburt inzwischen auf < 1‰ gesunken [18], [19]. Es besteht jedoch eine starke Schwankungsbreite von 0,2 – 10‰ in unterschiedlichen geografischen Regionen und Populationen [3]. Dies wird eindrucksvoll durch die 9-fach höhere Prävalenzrate in Irland (8‰) im Vergleich zu jener in Japan (0,9‰) belegt [18], [20], [21]. Nasofrontale Enzephalozelen sind in Europa mit einer Prävalenz von 1 : 40 – 50 000 selten, finden sich aber 10-fach häufiger in Südostasien. In Nordthailand erreichte die Inzidenz sogar 1 : 3500 [22]. In der Frühschwangerschaft ist eine höhere Rate an NTDs zu vermuten [17], [23]. Eine japanische Studie weist bei Ersttrimester-Embryonen, die aus sozialmedizinischer Indikation abortiert wurden, eine 4-fach höhere NTD-Inzidenz (3,4 – 6,7‰) nach [24]. Unter frühen Spontanaborten wurden NTDs in 3,6 – 8,8% beobachtet. Die meisten hiervon waren chromosomal auffällig [18], [25], [26].

Im Folgenden werden wir über 68 fetale Neuralrohrdefekte aus unserem bisher 815 Fälle umfassenden fetalen Obduktionsgut berichten und hierbei vorrangig auf phänotypische Verteilungs-muster, syndromale Zuordnung und diesbezügliche Konsequenzen für Wiederholungsrisiko und pränatale Diagnostizierbarkeit eingehen.

 

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Material und Methode

Es wurden fetalpathologische Obduktionen an 68 Feten nach pränataler Ultraschalldiagnose eines Neuralrohrdefekts durchgeführt. Das Einzugsgebiet des Untersuchungsguts umfasste Pränatalzentren der „alten“ Bundesländer, seit 2010 jedoch vorwiegend die Pränatalmedizin am Universitätsklinikum Gießen und Marburg (UKGM).

Die fetalpathologischen Obduktionen beinhalteten die Ermittlung der Körpermaße, eine sorgfältige Inspektion des äußeren Erscheinungsbilds, insbesondere auch des fazialen Aspekts, die Eröffnung der Körperhöhlen mit Organentnahme, deren lupenoptisch gestützte makroskopische Präparation (LUXO Lupenleuchte WAVE PLUS 3,5 dpt Glamox Luxo Lighting GmbH, Hildesheim), die mikroskopische Untersuchung sowie die gesonderte neuropathologische Begutachtung des zentralen Nervensystems. Die genannten Untersuchungsschritte wurden fotografisch unter Verwendung eines Reprostativs mit motorisch höhenverstellbarem Kameraträger (Kaiser Fototechnik GmbH & Co. KG, Buchen) dokumentiert. Die Fotografien wurden mit Digitalkamera (Canon Power Shot G5) erstellt. Die Kamera war zur Kontrolle der Aufnahmen mit einem Monitor als vergrößerndem Display und mit PC zur weiteren Bildbearbeitung (Adobe Photoshop) und Archivierung auf zentralen Servern verbunden.

Röntgenologische Untersuchungen erfolgten mithilfe eines Röntgenvollschutz-Tischgeräts (Faxitron x-ray – LX-60, Rohde & Schwarz GmbH & Co. KG, Köln). Die Feten wurden auf den Röntgenplatten mit Klebeband fixiert. Die Belichtungsdauer betrug bei den Ganzaufnahmen (p.–a. bzw. a.–p. und seitlich) unter Berücksichtigung der fetalen Größe 3 – 4,5 s bei 20 – 35 kV.

Genetische Untersuchungen erforderten den „informed consent“ der Eltern, der mit der Einwilligung zur fetalpathologischen Untersuchung übermittelt wurde. Chromosomenanalysen nach Kurz- oder Langzeitkultur wurden pränatal an Chorionzotten bzw. Amnionzellen oder post abortem an Nabelschnur- bzw. fetalen Gewebeproben, vorzugsweise fetaler Achillessehne, durchgeführt. Für molekulargenetische Analysen wurde Nabelschnur-, fetales Achillessehnen- und Muskelgewebe tiefgefroren asserviert und bei Bedarf genomische DNA gemäß standardisierter Verfahren extrahiert [28]. Für die Mutationsanalyse wurde die DNA in ein molekulargenetisches Labor versandt. Die Sequenzierung codierender Exons und angrenzender Intronbereiche der zu analysierenden Gene erfolgte nach Amplifizierung mittels PCR (polymerase chain reaction) über Sanger-Sequenzierung. Bei klinischer Diagnose eines auf Mutationen in unterschiedlichen Genen beruhenden Syndroms erfolgte die Analyse über ein NGS-Mutationspanel [29].

 

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Ergebnisse

Im Marburger fetalpathologischen Obduktionsgut der Jahre 2004 bis 5/2016 wiesen unter 815 Fällen 618 Feten Fehlbildungen auf, davon 68 Feten einen NTD. Induzierte Aborte überwogen mit 64 Fällen. Es handelt sich um Feten aus der 13. bis maximal 36. SSW. Das mütterliche Alter von < 20/21 – 25/26 – 30/31 – 35/36 – 40/41 – 45 Jahren zeigte eine Verteilung von 3/14/17/25/5/4. Das Verhältnis von „isolierten“ zu „assoziierten“ und „syndromalen“ Formen betrug 38 : 16 : 14. In unserem Untersuchungsgut betrug die NTD-Rate 8%. Bezogen auf die Fälle mit Fehlbildungen lag sie bei 11% ([Tab. 1], [2] und 3S).

Anenzephalien (AC)

Unter den 68 NTDs fanden sich 16 Anenzephalien (23,5%) mit Kranio(rachi)schisis, darunter 2 Schnittentbindungen bei diskordanter monochorial-diamnioter und dichorial-triamnioter Mehrlingsgravidität. Das Geschlechtsverhältnis war w : m = 10 : 6. Die 12 zytogenetisch untersuchten Feten waren unauffällig. Die 16 Anenzephalien gliederten sich in 8 Meroakranie-, 3 Holoakranie- und 5 Kraniorachischisis-Fälle. Im Fetogramm stellte sich die Meroakranie mit Partialdefekten der Ossa parietalia und temporalia sowie des Os frontale und die Holoakranie mit zusätzlichem Teildefekt des Os occipitale bei Spaltung des Foramen occipitale magnum dar ([Abb. 1 a] bis [d]). Die Kraniorachischisis war begleitet von Defekten angrenzender Wirbelbögen und klaffendem Wirbelkanal. Sie reichte in 2 Fällen bis L1, in 1 Fall bis L2 und 2 × bis L5 ([Abb. 1 e]). Die Kraniorachischisis war begleitet von Kyphoskoliosen bzw. Lordosen. An fazialen Dysmorphien sind die lange Nase, die Makrognathie und – bei Defekt des Orbitadachs – die Protrusio bulbi zu nennen ([Abb. 1 c]). Charakteristisch war auch eine Überlänge der Extremitäten. Der freien Schädelbasis aufliegend zeigte sich eine Membrana cerebrovasculosa. Histologisch fanden sich darin neurale Gewebsinseln neben gefäßreicher Arachnoidea. Die Augen mit Nn. optici distal des Chiasmas waren unauffällig. Die sekundäre Nebennierenhypoplasie ist über eine Hypoplasie bzw. Nekrose der Hypophyse zu erklären.

Abb. 1 Anenzephalie bei Meroakranie eines weiblichen Feten der 18. SSW (a); Anenzephalie bei Holoakranie unter Einbeziehung des Foramen occipitale magnum bei männlichem Fetus der 17 + 2 SSW (b) im Vergleich zur sonografischen Darstellung (d); typische Facies eines Anenzephalus mit Protrusio bulbi infolge Defekt des Orbitadachs, langer Nase und Makrognathie beim Fetus der Abb. a (c); ausgedehnte Kraniorachischisis unter Einbeziehung des Schädels sowie der HWS, BWS und LWS eines weiblichen Fetus in der 16. SSW (e).

Zuordnung zu Krankheitsbildern

Während in 10 Fällen „isolierte“ Anenzephalien vorlagen, konnten mit dem Nachweis einer begleitenden Omphalozele, eines Zwerchfelldefekts und einer Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalte (LKGS) 4 Fälle einer Schisisassoziation zugeordnet werden, davon 1 × kombiniert mit Amnionruptur-Sequenz. Ein Fall zeigte eine assoziierte pseudomediane LKGS und möglicherweise genetisch bedingte Zebozephalie bzw. Holoprosenzephalie. Ein Fall entsprach einer TRAP-Sequenz. Ein isolierter Fall war ein Wiederholungsfall.

 

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Meningoenzephalozelen (MEC)

Meningoenzephalozelen fanden sich in 12 der 68 NTD-Fälle (17,7%) mit einem Geschlechtsverhältnis von w : m = 8 : 4. In 10 Fällen handelte es sich um eine okzipitale MEC. Ein Fall zeigte eine isolierte nasofrontale MEC im Bereich eines Defekts des Os frontale und ethmoidale, exponiert als ungedeckter strangförmiger Prolaps eines rupturierten Enzephalozelensacks. Ein Fall präsentierte sich als nasopharyngeale MEC bei Schisisassoziation (Cantrell-Pentalogie) über einen transsphenoidalen Defekt.

Bei der MEC handelte es sich um einen liquorgefüllten zelenartigen Prolaps von Hirn- und/oder Hirnhautgewebe im Bereich einer umschriebenen Schädellücke. Als okzipitale MEC war sie in der oberen oder unteren Okzipitalschuppe unter Einbeziehung der kleinen Fontanelle bzw. des Foramen occipitale magnum gelegen und hatte in Abhängigkeit ihrer Größe eine Mikrozephalie zur Folge ([Abb. 2 b] und [d]). Die MEC war in 5 Fällen von Haut gedeckt. Im Fall eines Meckel-Gruber-Syndroms (MKS) lag eine „doppelte MEC“ in Höhe des oberen und unteren Os occipitale vor ([Abb. 2 a] und [c]). Doppelte NTDs fanden sich auch als MEC + MMC (Meningomyelozele) beim Noonan-Syndrom und einem Fall mit assoziierter Dandy-Walker-Zyste ([Abb. 3 a] bis [d]). Ein Inienzephalie-Fall zeigte eine Kraniorachischisis mit Übergang der MEC in eine MMC.

Abb. 2 Doppelte Meningoenzephalozele eines männlichen Fetus der 19. SSW mit Meckel-Gruber-Syndrom und MKS3-Mutation (a); kleine gedeckte Enzephalozele am okzipitozervikalen Übergang bei einem weiblichen Fetus der 19. SSW mit assoziierter Dandy-Walker-Zyste (b); doppelte Meningoenzephalozele bei MKS – s. Abb. a – nach Freilegung der hinteren Schädelkalotte (c); große okzipitale Enzephalozele im pränatalen Ultraschall (Transversalebene) mit Prolaps von Großhirnanteilen und konsekutiver Mikrozephalie bei einem weiblichen Fetus der 21 + 5 SSW mit del(13q)-Syndrom (Thomas v. Ostrowski, Praenatalmedizin Dorsten) (d).

Abb. 3 Zweifacher Neuralrohrdefekt mit kleiner partiell überhäuteter okzipitaler Meningoenzephalozele (MEC) und thorakaler Meningomyelozele (MMC) bei einem weiblichen Fetus der 25. SSW (a); MEC im 3-dimensionalen pränatalen Ultraschall (b ↘) und MMC in der Horizontalebene (d ↘↘); röntgenologisch erkennbare Wirbelkörperfehlbildungen Th2 – Th5 im Bereich der MMC (c).

Zuordnung zu Krankheitsbildern

Zwei Fälle entsprachen einer „isolierten“ MEC, einer davon bei maternalem Prägestationsdiabetes (PGD) und Herzfehlbildung eines Geschwisters. Assoziierte LKG- und Bauchspalten oder begleitende Fehlbildungen und Dysmorphien erlaubten in 2 Fällen die Zuordnung zu einer Schisisassoziation bzw. Cantrell-Pentalogie und in 5 Fällen zu einem Syndrom. Unter diesen konnte ein del(13q)-Syndrom ([Abb. 2 d]), ein MKS, ein Peters-plus-Syndrom (PPS) [30], ein Noonan-Syndrom (NS) sowie ein orofaziodigitales Syndrom (OFD6) diagnostiziert werden, letzteres nach molekularem Ausschluss eines Pallister-Hall-Syndroms ([Tab. 1] und [2]). Die Diagnosen wurden zytogenetisch über ein Ringchromosom 13 bzw. molekulargenetisch in 3 Fällen über Mutationen im MKS3-, B3GALTL- und PTPN11-Gen bestätigt. In 3 syndromalen (MKS, PPS, OFD6) und 3 nicht syndromalen Fällen war die okzipitale MEC mit einer Dandy-Walker-Zyste (DWC) und einem Hydrozephalus assoziiert. Vier Fälle (3 syndromale) waren Wiederholungsfälle ([Tab. 1] und [2]).

Tab. 1 Syndromale und assoziierte Neuralrohrdefekte.

Fall-Nr.	SSW	Geschl.	Typ	Diagnose	NTD-Folgeanomalie	Ursache	syndromspezifische und andere Begleitfehlbildungen
AC = Anenzephalus; Amn-R-Seq = Amnionruptursequenz; AD = autosomal-dominant; ass-monog. = assoziiert-monogen; 2-Ao-/Pulm-kl. = bivalvuläre Aorten-/Pulmonalklappen; Assoz. = Assoziation; AR = autosomal-rezessiv; CDH = kongenitale Diaphragmahernie (Zwerchfelldefekt); CEFD = kaudaler Entwicklungsfelddefekt; CMNS = Casamassima-Morton-Nance-Syndrom; CoA = Aortenisthmusstenose; CTLS/TLS/LS = zerviko-thorako-lumbosakral; GI = gastrointestinal; H(?) = Hydrozephalus (unklar); HLH = hypoplastisches Linksherz; HPE = Holoprosenzephalie; (LK)GS = Lippen-Kiefer- und/oder Gaumenspalte; M-AC = Meroakranie; MEC = Meningoenzephalozele; MMC = Meningomyelozele; MKS = Meckel-Gruber-Syndrom; NTD = Neuralrohrdefekt (Neural Tube Defect); OEIS = Omphalozele-(Kloaken-)Ekstrophie-Anus-imperforatus-Spina-bifida-Komplex; OFD 6 = orofaziodigitales Syndrom Typ 6; PLSVC = persistierende linke V. cava superior (persistent left superior vena cava); SB = Spina bifida; SCDO = spondylokostale Dysostose; SSW = Schwangerschaftswoche (p. m.); VSD = Ventrikelseptumdefekt; WH = Wiederholungsfall
AC assoziiert-monogen?
AC 5	14.	m	M-AC	Mittellinienentwicklungsfelddefekt? HPE-Syndr.?	∅	monogen?	Zebozephalie, pseudomed. LKGS (Holoprosenzephaliekomplex)
AC – Assoziation
AC 6	15 + 4	w	M-AC	Schisisassoz.	∅	sporadisch	LKGS bds.
AC 7	15 + 5	w	M-AC	Schisisassoz./Amn-R-Seq	∅	sporadisch	amniogene Extremitätendefekte, Omphalozele
AC 8	16 + 2	m	M-AC	Schisisassoz.	∅	sporadisch	CDH bds.
AC 15	23.	w	CRS frontal – L5	Schisisassoz.	∅	sporadisch	LKGS bds., Rippen- u. Wirbeldefekte, HWS-Skoliose
AC 16	19 + 4	m	CRS frontal – L1	TRAP-Sequenz diskord. Zwilling	∅	sporadisch	Acardie, Defekt v. Leber, Milz, Nieren, Pankreas, Gesichts- u. Bauchspalte, Extrem.-def., Kyphoskoliose
n = 6		w : m = 3 : 3		1 × genetisch? 4 × Schisisassoz. 1/4 Amn-R-Seq 1 × TRAP-Seq.		1 × monogen? 5 × sporadisch
MEC – Syndrom
MEC 8	21 + 5	w	hochokzipital groß	13q-Syndrom	Mikrozephalie	chromosomal sporadisch Ring 13	Def. 1. Finger- u. Zehenstrahl, Herz- u. Nierenfehlbildg. u. a.
MEC 9	18 + 5	m	2-fache MEC hoch- + tiefokz. gedeckt	Meckel-Gruber-Syndrom	DWC	monogen – AR MKS3-Mutation	MEC + polyzystische Nieren u. a. (MKS ohne Polydaktylie)
MEC 10	18 + 4	m	hochokz. klein	Peters-plus-Syndrom	DWC + H	monogen – AR B3GALTL- Mutat. WH	Peters-Anomalie d. vord. Augenkammer, LKGS, PLSVC
MEC 11 + SB 41	16.	w	doppelt hochokz. gedeckt + SB occulta L5 – S1	Noonan-Syndrom	SB okz.	monogen – AD PTPN11-Mutat. c.226G > C	Hydrops, Hygroma colli, Herzfehler (HLH) u. a.
MEC 12	18.	m	tiefokz. klein gedeckt	OFD 6	DWC + H	monogen – AR WH	Brachymelie, mesoaxiale Hexadaktylie, HLH, Unterlippenkerbe, hypothalamische Hamartome u. a.
MEC assoziiert-monogen?
MEC 5 + SB 42	24 + 5	w	doppelt tiefokz. + MMC, Th2 – 5	Dandy-Walker-Malf. + okz. Zephalozele? (# 6092222)	DWC + H + SB thor	monogen (AD)?	Keil- u. Halbwirbel BWS
MEC 6	21.	m	hochokz. klein, gedeckt	erbl. Fehlbildg.-komplex?	DWC + H	monogen? WH	Balkenagenesie
MEC 7	19.	w	tiefokz. klein, gedeckt	# 6092222?	DWC + H	monogen (AD)?	verkürzte 1. Metacarpalia, Halsrippen
MEC – Assoziation
MEC 3	15 + 5	w	nasopharyngeal	Schisisassoz. (Cantrell-Pentalogie)	H?	unbekannt sporadisch?	Thorakogastroschisis, part. Sternum-, Zwerchfell- u. Perikarddef., Herzfehler, Ektopie v. Lunge + Bauchorg., LKGS, Dysmelie unilat
MEC 4	14 + 5	w	okzipitozervikal, groß	Schisisassoziation	? unklar	sporadisch	Inienzephalie, Omphalozele, VSD, CoA
n = 10		w : m = 6 : 4		5 × Syndrom 3 × ass-monog.? 2 × Schisisass.		1 × chromosomal 4 × monogen 3× monogen? 2 × sporadisch
SB – Syndrom
SB 32	18.	m	LS-MMC L2 – S2	Trisomie 18 (Ts 18)	CM-II + H?	chromosomal 47,XY,+18	Daumenstrahldefekt li, GS, faziale Dysmorphien, VSD, 2 Ao-kl. u. a.
SB 33	20 + 4	w	CTLS-SB C1 – S3	Ts 18	CM-II + H	chromosomal 47,XX,+18	LWS-Gibbus, CDH re, Omphalozele, VSD, 2-Pulm-Klappen u. a.
SB 34	25.	m	LS-SB L1 – S2	Ts 18	CM-II + H?	chromosomal 47,XY,+18	LWS-Kyphose, Radiusaplasie bds., LKGS re, VSD, 2-Pulm + Ao-kl. u. a.
SB 35	21 + 4	w	LS-SB L2 – S2	Triploidie	CM-II HPE	chromosomal 69,XXX	Holoprosenz. u. Zebozephalie, Syndaktylie Finger 3 – 4 u. Zehen 2 – 3, Zystenniere li u. a.
SB 36	21.	m	LS-SB L2 – S1	Bardet-Biedl-Syndrom (BBS)	CM-II, Mikrozeph., H ∅	monogen – AR BBS4- Mutation WH	Meckel-Syndrom-like: postaxiale Polydaktylie re Hand, Füße bds., medulläre Zystennieren
SB 37	19.	w	LS-MMC L2 – S1 + CT-SB occulta	CMNS	CM-II H ∅	monogen AR	SCDO, BWS-Kyphoskoliose, Omphalozele, Urogenitalfehlbildg. u. a.
SB 38	21 + 5	m	L – MMC L2 – L5	CMNS	CM-II ∅ H ∅	monogen AR	SCDO, Urogenitalfehlbildg., Klumpfüße u. a.
SB 39	20.	m	LS-MMC L2 – S4	Fryns-Syndr. (FS)	CM-II ∅ H ∅	monogen AR Gen unbekannt	Fryns-Syndr.-like Facies, Hydrops, CDH bds., Omphalozele, komplexe Herz-, GI- u. Urogenitalfehlbildg.
SB 40	20.	m	präsakr./vordere MMC L5 – S5	Robinow-Syndr. (RS)	CM-II ∅ H ∅	monogen – AD/AR	Hygroma colli, GS, Ohranhängsel, komplexer Herzfehler, Hypospadie, Analatresie u. a.
n = 9		w : m = 3 : 6		3 × Ts 18 1 × Triploidie 1 × BBS/1 × FS 2 × CMNS/1 × RS		4 × chromosomal 5 × monogen
SB – Assoziation
SB 27	15 + 5	m	LS-MMC L2 – S1	OEIS	CM-II ∅ HC ∅	sporadisch/ multifaktoriell	Omphaloz., Ekstrophie d. Kloake, imperfor. Anus, SB, Skoliose
SB 28	16.	w	LS-MMC L4 – S5	OEIS	CM-II H ∅	sporadisch/ multifaktoriell	Omphaloz., Ekstrophie d.Kloake, imperf. Anus, SB, Kyphoskoliose
SB 29	20 + 5	w	S-MMC S1 – S5	OEIS	CM-II ∅ H ∅	sporadisch/ multifaktoriell	Omphaloz., Ekstrophie d. Kloake, imperfor. Anus, SB
SB 30	19.	m	TLS-MMC Th9 – S2	CEFD	CM-II + H	sporadisch	Nierenagenesie re
SB 31	19.	w	LS-MMC L2 – S2	CEFD	CM-II + H	sporadisch	Nierenagenesie bds., Anal-Rektum-Atresie, Müller-Gang-Anomalien, Wirbelanomalien
n = 5		w : m = 3 : 2		3 × OEIS 2 × CEFD		3 × sporad./ multif. 2 × sporadisch

Tab. 2 Zahlenmäßige Verteilung aller NTD-Gruppen.

Σ	w : m	Syndrome	ass-monogen?	Assoziationen	∅-isoliert	isoliert
AC = Anenzephalus; ass-monog. = assoziiert-monogen; MEC = Meningoenzephalozele; NTD = Neural Tube Defect; SB = Spina bifida
AC n = 16 = 23,5%	10 : 6	0/16 = 0%	1/16 = 6,25%	5/16 = 31,25%	6/16 = 37,5%	10/16 = 62,5%
MEC n = 12 = 17,7%	8 : 4	5/12 = 41,6%	3/12 = 25%	2/12 = 16,66%	10/12 = 83,3%	2/12 = 16,7%
SB n = 40 = 58,8%	20 : 20	9/40 = 22,5%	0/40 = 0%	5/40 = 12,5%	14/40 = 35%	26/40 = 65%
NTD n = 68 = 100%	38 : 30	14/68 = 20,6%	4/68 = 5,9%	12/68 = 17,64%	30/68 = 44%	38/68 = 56%

 

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Spinae bifidae (SB)

Die SB mit und ohne MMC stellte mit 61,8% (n = 40 + 2[*]) die größte NTD-Gruppe dar. In 2 dieser Fälle[*] war sie assoziiert mit einer MEC (s. o.). Das Geschlechtsverhältnis war mit w : m = 20 + 2[*] : 20 nahezu ausgeglichen. Ein syndromaler Fall war ein Wiederholungsfall. In 3 isolierten Fällen lag familiäre Belastung vor. Die SB erstreckte sich als SB occulta über 2 (L5 – S1) und als SB aperta (SBA) über maximal 10 Wirbel (L1 – S5) und war 1 × zervikothorakolumbosakral, 1 × thorakal[*], 1 × thorakolumbal (je 2,38%), 4 × thorakolumbosakral (9,52%), 2 × lumbal (5%), 30 + 1[*] × lumbosakral (77,5%), 1× sakral und in 1 syndromalen Fall (RS s. u.) präsakral gelegen. In 29 der 42 Fälle trat die SB mit MMC, d. h. über das Hautniveau erhabener Zystozele auf. Die begleitende Rachischisis zeigte röntgenologisch ein Auseinanderweichen der Wirbelbögen ([Abb. 5 b]). Die MMC war abgedeckt durch eine zarte Membran in einem ovalären Hautdefekt mit wallartig aufgeworfenen Rändern ([Abb. 4 a] und [5 c]). Die „Majorform“ war in 7 Fällen begleitet von einer z. T. gibbusförmigen Kypho(skolio)se ([Abb. 5 a] und [c]). In 7 Fällen fanden sich Wirbelanomalien, in 1 Fall eine Diastematomyelie. In allen 26 isolierten SB-Fällen ließ sich autoptisch eine CM-II, in 24 davon mit Hydrozephalus nachweisen. Eine CM-II fand sich auch in 6 der 9 syndromalen – 3 × mit Hydrozephalus – und in 3 der 5 Assoziationsfälle, 2 davon mit Hydrozephalus. Die Hypoplasie der hinteren Schädelgrube und die infolge der verhinderten pontinen Streckung verlängerte und abgeknickte Medulla oblongata waren bereits beim NTD-Fetus erkennbar ([Abb. 6]). Histologisch fanden sich an SB-Querschnitten prolabierende Meningen und Anteile einer Neuralplatte mit offenem Zentralkanal und damit offenem Liquorraum ([Abb. 4 b] und [c]). Entzündungen waren in keinem Fall nachweisbar.

Abb. 4 Lumbosakrale Spina bifida (L2 – S1) bei weiblichem Fetus der 19 + 2 SSW mit ovalärem Haut-Weichteil-Defekt und wallartig aufgeworfener Hautbegrenzung, breiter Spaltung der Wirbelbögen (Wb) und freiliegendem Rückenmarkskanal mit exponierter Medulla spinalis in der Aufsicht (a) und am Spina-bifida-Querschnitt (c). Histologisch flache Neuralplatte mit offener Neuralrinne, damit offenem Liquorraum am Querschnitt (HE × 1,25) (b).

Abb. 5 Thorakolumbosakrale Spina bifida bei einem männlichen Fetus der 21 + 6 SSW mit gibbusförmiger Kyphose (↘), breiter Spaltung der Wirbelbögen Th8 – S2 und thorakolumbosakralen Keil- und Halbwirbeln im seitlichen und p.–a. Röntgenbild (a und b). Dorsalansicht des offenen Wirbelkanals mit exponiertem nekrotischen Neuralgewebe (c).

Abb. 6 Chiari-II-Malformation beim weiblichen Fetus der 20. SSW aus [Abb. 4]. Schädel und Wirbelkanal dorsal eröffnet, Herniation von Anteilen des Cerebellums und der Medulla oblongata durch das erweiterte Foramen occipitale magnum (* Absetzungskante) in den Wirbelkanal (a) mit deutlicher Elongation und Z-förmiger Abknickung von Hirnstamm und oberem Zervikalmark sowie hydrozephal erweiterten Seitenventrikeln am Sagittalschnitt durch die rechte Großhirnhemisphäre (b).

Zuordnung zu Krankheitsbildern

26 der 42 SB-Fälle traten isoliert auf. Fünf SB-Fälle lagen in assoziierter Form vor als OEIS-Komplex (Omphalozele, Ekstrophie der Kloake, imperforierter Anus, spinale Anomalien) (3 ×) und als kaudaler Entwicklungsfelddefekt (2 ×). 9 + 1  SB-Fälle ließen sich einem chromosomalen (3 × Ts 18, 1 × Triploidie) oder einem monogenen Syndrom zuordnen. Letztere umfassten die autosomal-rezessiven Syndrome Bardet-Biedl-Syndrom (BBS) [29] und das Fryns-Syndrom (FS), das autosomal-dominante Robinow-Syndrom (RS) und das Noonan-Syndrom (NS) (s. o. unter MEC[*]). In 2 Fällen wiesen wir eine schwere spondylokostale Dysostosis mit begleitenden Urogenitalfehlbildungen im Rahmen eines autosomal-rezessiven Casamassima-Morton-Nance-Syndroms (CMNS) nach. Im BBS- und NS-Fall wurde die Syndromdiagnose über einen Mutationsnachweis im BBS4- und PTPN11-Gen bestätigt.

 

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Pränatale Ultraschallbefunde

Sonografisch war die Ex- bzw. Anenzephalie bereits im 1. Trimenon diagnostizierbar. Charakteristisch waren im Längsschnitt eine reduzierte Scheitel-Steiß-Länge bei fehlender Schädelkalotte und eventuell exponiertes, im Fruchtwasser flottierendes Neuralgewebe mit zystisch/soliden Anteilen. Wegen der fehlenden knöchernen Begrenzung war in der Frontalebene das fetale Gesicht nach kranial durch die Orbitae („Froschaugenphänomen“) begrenzt und die Messung des biparietalen Durchmessers nicht möglich.

Bei der MEC wurde der Knochendefekt, durch den Hirngewebe (MEC) oder Hirnhäute (MC) hernierten, und die Verbindung von Zeleninhalt und intrakraniellem Raum dargestellt.

Die Diagnose der SBA gelang in der Darstellung der fetalen Wirbelsäule in allen Ebenen. In der Transversal- und Longitudinalebene zeigten eine MMC oder MC eine Ausstülpung über den Ossifikationszentren mit Anhebung der neuronalen Plakode über das Hautniveau. Bei rupturierten MMCs befand sich diese auf Hautniveau mit Unterbrechung der Hautkontur. Ein neurologisches Defizit wurde als Pes equinovarus und eine reduzierte Beinmotorik dokumentiert. Bei offenen spinalen NTDs ließen sich im 2. Trimenon typische intrakranielle Zeichen im Horizontalschnitt erfassen, wie die CM-II, die nicht darstellbare Cisterna magna und das nach kaudal dislozierte, meist hypoplastische Kleinhirn. Das dabei typische „banana sign“ war bei nahezu allen Fällen zu erkennen. Die Zirkulationsstörung des Liquors hatte ein konkaves Einsinken der Scheitelbeine („lemon sign“) zur Folge. Häufig wurde eine Mikrozephalie beobachtet. Die begleitende Hydrozephalie reichte von „borderline“ bis hin zum ausgeprägten Hydrocephalus internus. Eine geschlossene spinale Dysraphie, wie beim Fall einer Diastematomyelie, war schwerer zu erfassen, da sekundäre Schädelveränderungen fehlten. Ein offener NTD war auch schon im 1. Trimenon nachweisbar. Hilfreich war hierbei die Messung der „intracranial translucency“ (IT, 4. Ventrikel) und weiterer Parameter der hinteren Schädelgrube.

 

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Diskussion

Bei 618 unserer 815 fetalpathologischen Obduktionen fanden sich Fehlbildungen. 68 der 618 fehlgebildeten Feten (11%) wiesen einen Neuralrohrdefekt (NTD) auf. 23,5% davon waren Anenzephalien (AC), 17,7% Meningoenzephalozelen (MEC) und 61,8%[*] zeigten eine Spina bifida (SB) mit oder ohne Meningomyelozele (MMC). Eine vergleichbare Studie aus Kopenhagen erbrachte eine Rate von 14% NTDs unter 693 Feten mit Fehlbildungen. Die Verteilung von AC : MEC : SB lag in dieser wie auch in einer kanadischen Studie bei 43,3 : 17,5 : 39,2% bzw. 44 : 7 : 49% [31], [32]. Diese Diskrepanz im Verteilungsmuster ließe sich in unserem Kollektiv durch eine hohe pränatale Detektionsrate kleiner NTDs erklären. Die Zahl der vom Pränatalzentrum Gießen/Marburg übersandten 38 NTD-Feten ergibt in Relation zur Gesamtzahl der 20 363 Schwangerschaften, die im Zeitraum 2004 – 5/2016 sonografisch überwacht wurden, eine NTD-Rate von 0,19%. Die entspricht den eingangs angegebenen Prävalenzziffern.

Während das Geschlechtsverhältnis bei SB mit w : m = 22[*] : 20 nahezu ausgeglichen war, fanden sich kraniale NTDs im weiblichen Geschlecht doppelt so häufig (w : m = 19 : 9). Dies ließ sich durch eine retrospektive Analyse von 85 kranialen NTDs aus den Jahren 1976 – 1983 bestätigen, die ein Geschlechtsverhältnis w : m 56 : 29 ergab [pers. Mitteilung H. R.]. Daraus ließe sich folgern, dass betroffene männliche Embryonen mit den schwereren kranialen Defekten vielfach früher absterben und damit nicht erfasst werden. Die Annahme wird gestützt durch ein ausgeglichenes Geschlechtsverhältnis unter frühen NTD-Embryonen [27]. In der Literatur wurde das höhere Risiko für kraniale NTDs im weiblichen Geschlecht mit der Hypothese einer langsameren Wachstumsrate weiblicher Embryonen während der Neurulation und damit längerer Exposition gegenüber schädigenden Einflüssen begründet [33], [34], [35], [36].

Doppelte NTDs beobachteten wir als MEC + MMC u. a. beim NS oder als charakteristische doppelte obere und untere okzipitale MEC beim MKS [37]. Die Ausdehnung eines NTD reichte als Spina bifida von 2 (Spina bifida occulta) bis 10 Wirbeln und umfasste als Kraniorachischisis die gesamte Wirbelsäule. Entsprechend der Literatur stellten die größte Gruppe die lumbosakralen NTDs mit 77,5% dar [31], [32]. Die SB occulta ist in der Regel asymptomatisch und von Haut bedeckt. Sie stellt – wie in unserem Fall eines Noonan-Syndroms – einen röntgenologischen Zufallsbefund dar oder ist postnatal durch umschriebene Hypertrichosis oder einen Pigmentnaevus auffällig. Eine sakral gelegene vordere Meningozele lässt zunächst an eine Currarino-Trias (ASP-Assoziation = anorektale und sakrale Fehlbildung sowie präsakrale Raumforderung mit Meningozele oder Teratom) denken. In unserem Fall lag jedoch ein Robinow-Syndrom vor. In fast allen unserer Fälle war die sonografische Diagnostik eines NTD pränatal erfolgt, z. T. schon im 1. Trimenon, und ließ sich autoptisch bestätigen. Lediglich beim Peters-plus-Syndrom (PPS) war die MEC klein und beim Noonan-Syndrom (NS) war sie im Nackenhygrom versteckt. So entgingen sie – wie auch die Spina bifida occulta beim NS – als einzige der Detektion im pränatalen Ultraschall.

Das Verhältnis von isolierten, assoziierten und syndromalen NTDs betrug 55,9 : 23,5 : 20,6%. Ein Fall entsprach einer Embryopathie bei mütterlichem PGD. Die Berücksichtigung der 4 Fälle mit Assoziation von MEC und Dandy-Walker-Zyste (DWC) und von AC und Zebozephalie als „wahrscheinlich monogen bedingt“ erhöht den Anteil genetischer NTDs auf 26,5%. Während die Assoziation als „überzufällig häufiges Zusammentreffen bestimmter Anomalien unbekannter Ursache“ definiert ist, entspricht ein Syndrom einem „relativ konstanten Merkmalsmuster genetischer Ursache“ – d. h. solange die „teratogenen syndromalen Erscheinungsbilder“ korrekt als „Embryopathie“ bezeichnet werden. Abzugrenzen sind die Assoziationen auch von den „sequenziellen Veränderungen“ wie CM-II und Hydrozephalus. Für die nicht syndromalen NTDs müssen wir auf ein empirisches Wiederholungsrisiko (WR) zurückgreifen, das für die isolierten Formen 2%, d. h. das 10-Fache der geografischen Prävalenz bei einem betroffenen Kind und das 20-Fache bei 2 betroffenen Kindern beträgt [3], [36], [38]. Die Assoziationen und die nicht ererbten strukturellen Chromosomenanomalien, wie das Ringchromosom 13, treten sporadisch auf. Numerische Chromosomenanomalien, als Folge von Fehlverteilungen, werden wesentlich durch das mütterliche Alter bestimmt. Triploidien haben bei Diandrie wie auch bei Digynie ein vom mütterlichen Alter unabhängiges Wiederholungsrisiko von 1 – 1,5%. Dagegen folgen monogene Syndrome einem Mendel-Erbgang mit z. T. hohem WR. Es beträgt bei autosomal-rezessiven Erkrankungen, wie u. a. dem Meckel-Gruber-Syndrom (MKS), 25%. Autosomal-dominante Syndrome, wie das Noonan-Syndrom (NS), beruhen zumeist auf einer Neumutation. Damit ist ihr WR nicht erhöht. Ist jedoch ein Elternteil betroffen, besteht ein 50%iges WR; bei Vorliegen eines elterlichen Keimzellmosaiks ist das WR = ~ 1%. Zudem erlaubt die Syndromdiagnostik gezielte pränatale US-Untersuchungen in nachfolgenden Schwangerschaften, die über die Suche nach einem Einzelmerkmal, wie dem eines NTD, hinausgehen. Bei bekannter Genmutation kann diese auch gezielt pränatal erfasst oder ausgeschlossen werden. Dies unterstreicht die Bedeutung, um nicht zu sagen die Notwendigkeit einer syndromorientierten fetalpathologischen Diagnostik und gezielten Mutationssuche oder zumindest einer fotografischen und röntgenologischen Dokumentation zur Ermöglichung einer retrospektiven Syndromzuordnung.

Unter unseren 14 syndromalen NTDs waren 5 chromosomale, z. T. bereits pränatal erfasste Fälle (Ts 18, Triploidie, del[13q]). Die Rate von insgesamt 7,4% chromosomaler Neuralrohrdefekte stimmt gut mit den in der Literatur angegebenen Inzidenzzahlen von 6,5 – 7% überein. Bezogen nur auf die SB-Fälle lag unsere Rate bei 12,5% im Vergleich zu den Literaturdaten von 9 – 10% [31], [32], [39]. Bei den 9 monogenen Syndromen waren NTD und assoziierte Fehlbildungen z. T. pränatal erkennbar gewesen. Die Syndromzuordnung erfolgte jedoch erst post abortem im Rahmen der fetalpathologischen Begutachtung. Nur beim MKS gehört ein NTD zum syndromspezifischen Merkmalsmuster [37]. Bei der Ts 18 stellt sie ein häufiges, in 12% unserer Ts-18-Fälle vorkommendes Merkmal dar. Bei Triploidie, del(13q) und SCDO bzw. CMNS wird sie gelegentlich beobachtet. Beim FS wurde kürzlich erstmals ein Fall mit assoziierter Kraniorachischisis beschrieben [40]. Bei allen übrigen unserer Syndromfälle wurde ein NTD bisher nicht beobachtet. Laut „London Dysmorphology Database“ haben 88 Syndrome in ihrem Merkmalsspektrum eine MEC und 62 eine MMC [41]. In dieser Liste fehlen die in unseren Fällen beobachteten Syndrome PPS, NS, OFD6, BBS, FS und RS, die ergänzend hinzugefügt werden könnten. Es sollte bedacht werden, dass Feten mit einer syndromalen Erkrankung schwerer betroffen sein und ungewöhnliche Merkmale aufweisen können, da sich ein Syndrom über das postnatale Erscheinungsbild definiert und Feten mit schwereren Entwicklungsstörungen vielfach pränatal absterben. In 4 Fällen (MKS, PPS, NS, BBS) wurde die klinische Syndromdiagnostik molekular bestätigt. Bei den übrigen Fällen wurden keine molekulargenetischen Analysen durchgeführt.

Unter den Assoziationen sind Schisisassoziation, OEIS und kaudaler Entwicklungsfelddefekt bekannte, sporadisch auftretende Krankheitsbilder. Die Assoziation von MEC mit DWC und von AC und Zebozephalie, die wir in nicht syndromaler Form bei 3 Fällen bzw. 1 Fall beobachteten, weist dagegen auf einen genetischen bzw. monogenen Hintergrund mit erhöhtem WR hin und würde den Anteil genetischer NTDs auf 26,5% erhöhen. Einer dieser 4 Fälle war ja auch ein Wiederholungsfall. Das Fehlbildungsrisiko bei maternalem PGD ist gegenüber dem nicht diabetischer Schwangerer 2 – 9-fach erhöht. Es betrifft in erster Linie die Herzfehlbildungen, gefolgt von den ZNS-Fehlbildungen, wie z. B. dem NTD. Bemerkenswert dabei ist, dass ein Zusammenhang zwischen PGD und Anenzephalie bzw. Enzephalozele, nicht jedoch zwischen PGD und SB besteht [6], [42]. Unser Fall einer isolierten okzipitalen Enzephalozele bei maternalem PGD und Geschwisterfet mit Herzfehlbildung unterstreicht diese Gegebenheit.

 

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Schlussfolgerungen

In der vorliegenden Studie über die Fetalpathologie von 68 Feten mit Neuralrohrdefekten (NTD) ist die NTD-Rate, bezogen auf die insgesamt 618 Fehlbildungsfälle, mit 11% etwa den in der Literatur angegebenen Raten vergleichbar. Bezüglich der Häufigkeitsverteilung von Anenzephalien (AC), Meningoenzephalozelen (MEC) und Spina-bifida-(SB-)Fällen ist die Anzahl der Feten mit SB oder MEC in unserer Studie deutlich höher. Dies lässt sich z. T. über eine hohe Detektionsrate kleinerer Defekte erklären. Das ausgeglichene Geschlechtsverhältnis bei den kaudalen NTDs und die deutliche weibliche Prädominanz bei den schwereren kranialen NTDs wäre mit einer höheren Sterberate schwer betroffener männlicher Feten in der Frühschwangerschaft vereinbar. Die bedeutsamste Erkenntnis aus unserer Studie ist jedoch der mit bis zu 26,5% hohe Anteil genetisch bedingter NTDs. Hier überwiegen monogene Kranksheitsbilder, während nur 7,4% der NTD-Fälle auf prä- oder postnatal erfassbaren Chromosomenanomalien beruhten. Das hohe Wiederholungsrisiko monogener Störungen und die Beobachtung, dass ein NTD vielfach nicht zum Merkmalsspektrum eines Syndroms gehört und damit eine auf einen NTD ausgerichtete Ultraschalluntersuchung in nachfolgenden Schwangerschaften nicht zielführend ist, unterstreichen die Bedeutung und auch Notwendigkeit einer syndromorientierten Fetalpathologie, einer gezielten Mutationssuche und einer sorgfältigen fotografischen und röntgenologischen Dokumentation fetaler Fehlbildungen und Dysmorphien. Eine stärkere Einbindung eines in der Syndromologie versierten Fetalpathologen in die Pränatalmedizin wäre daher wünschenswert und im Interesse der Schwangeren und ihrer Familienplanung sogar erforderlich.

 

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Conflict of Interest/Interessenkonflikt

The authors declare that during compilation of the article no conflicts of interest were present as defined in the recommendations of the International Committee of Medical Journal Editors.

Die Autoren erklären, dass bei der Erstellung des Beitrags keine Interessenkonflikte im Sinne der Empfehlungen des International Commitee of Medical Journal Editors bestanden.

Danksagung

Unser Dank gilt den Mitarbeitern des Instituts für Pathologie, Lucia Goldhammer und Elke Reitter (MTA), Petra Krupitza (Fotolabor), Andrea Hofmann (Sekretariat) für technische Assistenz sowie Dr. Anette Rode (Lohfelden) für Patientenkontakt ([Abb. 3 a]). Wir danken Dr. G. Pantazis (Neuropathologie) und Prof. Dr. R. Moll, Institutsleiter, für ihre Unterstützung. Besondere Anerkennung gilt Astrid Becker (Leverkusen) für herausragende organisatorische und beratende Mitwirkung.

^* Zwei NTD-Fälle mit doppeltem NTD (MEC + MMC) wurden sowohl in der MEC- als auch in der SB-Gruppe geführt und erhöhen somit die Anzahl der SB-Fälle auf 40 + 2.

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