Neoadjuvante Immuntherapie beim NSCLC: Charakterisierung der intratumoralen Immunantwort mittels Transkriptom- und Zytokin/Chemokin-Analysen

Hintergrund Immun-Checkpoint-Inhibitoren zur neoadjuvanten Therapie des operablen NSCLC haben vielversprechende Ergebnisse gezeigt und können bei bestimmten Patient:innen zu einer Major Pathologic Response (MPR) führen. Allerdings ist noch weitgehend unklar, welche Patient:innen besonders profitieren und welche immunologischen Mechanismen das Ansprechen beeinflussen.

Material und Methode In der prospektiven Phase II-Studie NEOMUN wurden 29 Patient:innen neoadjuvant mit Mono-Immuntherapie (Pembrolizumab) behandelt. An reseziertem Tumorgewebe wurden nach Abschluss der neoadjvanten Therapie Transkriptom-Analysen und Zytokin/Chemokin-Messungen durchgeführt und das immunologische Tumormikromilieu charakterisiert.

Ergebnis Major Pathologic Response mit <10% vitaler Tumorzellen im Resektat wurde in 7 Patient:innen (24%) beobachtet. RNA-Sequenzierung mit Dekonvolution des Immunzellinfiltrats zeigte eine signifikant erhöhte Infiltration von CD8+ T-Zellen in der MPR Gruppe (Cibersort Cell-Score 1,5 vs. 0,8, p<0,001) bei erhöhten Konzentrationen der Zytokine CCL3, CCL4 und CCL5 (jeweils p<0,014, p=0,008, p<0,001), die u.a. CD8+ T-Zellen anziehen. Differentielle Analysen der Genexpression zeigten jedoch auch eine Verstärkung der humoralen Immunantwort u.a. durch Hochregulierung von B-Zell Rezeptor-Signalwegen (p<0,01) und Aktivierung des Komplement-Systems (p<0,01), die bislang im Verständnis von Immun-Checkpoint Inhibition eine eher untergeordnete Rolle spielen. Weiterhin konnte durch Funktionsanalysen der Zytokin-Konzentrationen eine signifikante Hochregulierung von NK-Zell-Chemotaxis gezeigt werden (p<0,05). Patient:innen mit MPR zeigten insgesamt eine höhere Immunaktivität im Vergleich zu Nicht-Respondern (xCell Immun-Score 0,35 vs. 0,15; p=0,0053; Microenvironment-Score 0,4 vs. 0,19; p=0,0016).

Schlussfolgerung Patient:innen mit MPR zeigen nach Therapie mit Pembrolizumab eine erhöhte Immunaktivität im Tumor, die sich signifikant von Nicht-Respondern unterscheidet. Neben erhöhter Infiltration von CD8+ T-Zellen könnte dabei auch der humoralen Immunantwort durch Aktivierung von B-Zellen und des Komplementsystems eine Bedeutung für die anti-tumorale Immunreaktion zukommen. Weitere Analysen müssen zeigen, inwieweit bereits an präoperativen Gewebeproben die Funktionsfähigkeit der involvierten Signalwege und ein Therapieansprechen vorhergesagt werden kann.

Publication History

Article published online:
25 August 2025