Viszeralchirurgie 2000; 35(2): 141-145
DOI: 10.1055/s-2000-7405
DER AKADEMISCHE VORTRAG
ORIGINALARBEIT
© Georg Thieme Verlag Stuttgart · New York

Infektionskontrolle in der Chirurgie - eine zeitlose Herausforderung

Antrittsvorlesung für das Fach Chirurgie (gehalten am 13. November 1998 in Düsseldorf)W. Gross-Weege
  • Klinik für Allgemeine u. Unfallchirurgie Heinrich-Heine Universität Düsseldorf
Further Information

Publication History

Publication Date:
31 December 2000 (online)

Spektabilität, sehr geehrter Herr Professor Röher, liebe Kolleginnen und Kollegen, liebe Familie und Freunde,

Infektionskrankheiten sind so alt wie die Menschheitsgeschichte. Bereits Hippokrates erkannte um 400 v. Chr., dass „7 - 14 Tage nach einer Verwundung ein Fieber beginnt, das verursacht wird durch eine Materie, die fault”.

Dass diese Materie lebt, wurde aber erst viel später erkannt. Voraussetzung war die Erfindung stark vergrößerter Linsen durch den Holländer Antoni van Leeuwenhoek (1632 - 1723). Er beschrieb die Bakterien erstmals: „Auf welche Stelle ich auch schaue, es wimmelt nur so von kugeligen, stäbchen- und spiralförmigen Tierchen.”

Im 19. Jahrhundert gelang es schließlich, Bakterien als Verursacher von Infektionskrankheiten zu identifizieren. Es war im wesentlichen das Verdienst des französischen Chemikers Louis Pasteur (1822 - 1895) und des deutschen Arztes und Bakteriologen Robert Koch (1843 - 1910).

Schon 1849 waren im Blut an Milzbrand erkrankter Rinder stäbchenförmige Gebilde gefunden worden, doch hatte man sie nicht als den Erreger der Krankheit angesehen. Robert Koch stellte in den Organen von an Milzbrand gestorbenen Tieren die gleichen Stäbchen sicher, es gelang ihm, sie zu züchten, das Wachstum und die Sporenbildung zu beobachten. In mühsamen Experimenten gelang es ihm so, den Erreger einer Infektionskrankheit zum ersten Mal nachzuweisen. Gleiches gelang Koch für die Tuberkulose. Für seine Entdeckungen auf dem Gebiet der Tuberkulose erhielt er 1905 den Nobelpreis (Abb. [1]).

Etwa im gleichen Zeitraum mußte man aber auch erkennen, daß Bakterien auch übertragen werden können. Gerade die sich entwickelnde Chirurgie mußte teilweise durch leidvolle Erfahrungen kennenlernen, daß durch die Hand des Chirurgen Bakterien auf Patienten übertragen werden können.

Erste Anstöße hierzu kamen nicht aus der Chirurgie, sondern aus der Geburtshilfe. Es war das Verdienst des ungarischen Arztes und Geburtshelfer Ignaz Philipp Semmelweis (1818 - 1865), die Übertragung des Kindbettfiebers zu erkennen und zu verhindern, indem er die von ihm erkannte Infektionskette unterbrach: „Kindbettfieber wird durch Kadaverteile verursacht, die den Händen des Arztes anhaften, wenn er vor der Geburt stehende Frauen untersucht. Daher ist von äußerster Wichtigkeit, daß er seine Hände vor einer Visite gründlich säubert, wofür ich eine Chlorlösung empfehle”. Die Erkenntnisse Semmelweis's stießen zunächst auf Widerspruch und Ablehnung. Erst die Arbeiten des englischen Chirurgen Joseph Lister (1827 - 1912) brachten Semmelweis - leider erst posthum - Anerkennung. Das Prinzip, das Lister sah, war das der Reinigung der Luft, der Hände der Operateure und der Instrumente von pathogenen Keimen, ehe diese an eine offene Wunde herankommen konnten. Lister entschloß sich dazu, zur Keimfreimachung ein chemisches Antiseptikum zu wählen. Er benutzte dazu die auch andernorts zur Desinfektion schon benutzte Karbolsäure, die er in einem Sprayverfahren auf die Hände der Operateure, die Instrumente, die Operationswunde und die umgebende Luft richtete. Obwohl dieses Verfahren nicht nur für den Operateur, sondern auch für den Patienten nicht ungefährlich war, wurde es schnell weltweit eingesetzt.

Aus heutiger Sicht waren die wesentlichen Erkenntnisse dieser Zeit für die Chirurgie:

Bakterien sind überall, auch auf der Hand des Chirurgen durch Desinfektion können Bakterien abgetötet werden Bakterien verursachen Infektionen

Wenn Bakterien in den menschlichen Organismus eindringen, werden sie im Normalfall erkannt und vernichtet. Je mehr Bakterien eindringen oder sich vermehren können, umso stärker erfolgt die Auseinandersetzung mit den Abwehrzellen. Der Ausschlag des Entzündungs-„Pendel” reicht von lokal begrenzten Abwehrmaßnahmen bis hin zur systemischen Entzündungsreaktion = SIRS (Fieber, Leukozytose, Tachykardie, Tachypnoe) mit Organdysfunktion und Kreislaufschock [1]. Die systemische Entzündungsreaktion kann durch bakterielle aber auch abakterielle Trigger ausgelöst werden (Abb. [2]).

Während lange Zeit angenommen wurde, daß pathogene Mikroorganismen oder deren Produkte (Endo- und Exotoxine) direkt über eine Zellschädigung im Organismus die systemische Entzündungsreaktion auslösen, hat sich in den letzten Jahren das Verständnis der pathophysiologischen Vorgänge grundlegend geändert. Die Auseinandersetzung mit dem infektiösen Agenz initiiert körpereigene Abwehrmechanismen, die ihrerseits das Bild der systemischen Entzündungsreaktion auslösen und prägen.

Am besten untersucht und bekannt ist die Reaktionssequenz bei gram-negativen Bakterien. Hier spielt das Lipopolysaccharid (LPS oder Endotoxin) eine entscheidende Rolle. LPS ist ein Bestandteil der gram-negativen Zellwand. Freigesetztes LPS bindet im Blut an das Lipopolysaccharid-bindende Protein (LBP) (Abb. [3]). Der so entstehende Komplex dockt dann an speziellen Rezeptoren auf Makrophagen an. Der Makrophage gilt heute als die Schlüsselzelle für die weitere Entwicklung des Entzündungsprozesses. Im Zuge der durch die Andockung des LBP/LPS-Komplexes ausgelösten Makrophagen-Aktivierung werden eine Reihe proinflammatorischer Zytokine neu gebildet (z.B. TNF, IL-1, IL-6, IL-8) und aus der Zelle ausgeschleust. Die klinischen Zeichen der Entzündungsreaktion werden nicht durch das Bakterium oder Endotoxin, sondern durch die Zytokinwirkungen bestimmt [2].

Gram-positive Bakterien synthetisieren keine Lipopolysaccharide, so dass andere Faktoren für die Auslösung der Entzündungsreaktion verantwortlich sind. Vor allem sind es Exotoxine. Eine bestimmte Klasse dieser Exotoxine (z. B. Toxic-Shock-Syndrome-Toxin) löst das klinische Bild eines septischen Schocks (Toxic-Shock-Syndrome, TSS) aus. Vergleichbar dem LPS-Schock, der letztlich durch Zytokine vermittelt wird, stehen auch beim TSS die Zytokine im Vordergrund. Im Unterschied zur LPS-Wirkung stammen die Zytokine in erster Linie aber aus aktivierten T-Lymphozyten. Die Enterotoxine, die ein TSS auslösen können, werden heute auch als Superantigene bezeichnet.

Das gemeinsame Auftreten der Zytokine mit teilweise überlappender biologischer Aktivität bestimmt Ausmaß und Verlauf der systemischen Entzündungsreaktion (s. Entzündungs-„Pendel”). Werden Endothelzellen in den Entzündungsprozeß einbezogen, entwickeln sich Organdysfunktionen bis hin zum Organversagen. Warum körpereigene Kontrollmechanismen an diesem Punkt versagen, ist bis heute ungeklärt.

Ungeachtet der Erfolge, die mit Entdeckung und Entwicklung der Antibiotika seit 1928 in der Infektionsbehandlung erzielt wurden, haben chirurgische Prinzipien der Infektionsbehandlung für eine Reihe von Infektionen ihren festen Stellenwert behalten (Tab. [1]).

Während die Erkennung und Behandlung eines Abszesses, einer Phlegmone, oder einem Erysipel keine Schwierigkeiten bereiten, entziehen sich nekrotisierende Weichteilinfektionen häufig einer frühen Erkennung. Obwohl unter diesem Oberbegriff verschiedene Krankheitsbilder (nekrotisierende Fasziitis, Myositis, Fourniersche Gangrän) zusammengefasst werden, sind pathophysiologische Gemeinsamkeiten vorhanden: die Eintrittspforte der Erreger ist häufig eine banale, mitunter gar nicht mehr zu erkennende Hautwunde, die Infektion beginnt an den Subkutan- und Muskelfaszien, sie respektiert keine anatomischen Gewebsgrenzen, breitet sich rasch aus und kann sich innerhalb kurzer Zeit zu einem lebensbedrohlichen Krankheitsbild entwickeln, dem sog. „Toxic-Shock-Syndrome”.

Mikrobiologisch werden diese Infektionen am häufigsten durch α-hämolysierende Streptokokken ausgelöst. Auf Grund der raschen Ausbreitung der Infektion ist ein konsequentes Vorgehen entscheidend. Problematisch ist dabei, dass anfänglich die Diagnostik durch fehlende Hautveränderungen erschwert ist. Diese treten in Form von Rötung, Blasenbildung und Gangrän erst nach Tagen auf.

Therapeutisch - und entscheidend für die Prognose - ist einzig die radikale Exzision der entzündeten und nekrotischen Weichteile wirksam. Es folgt ein ausgedehntes Debridement allen nekrotischen Gewebes, unter Inkaufnahme von kosmetischen und funktionellen Einbußen.

Ähnlich bedeutsam für die Prognose ist die chirurgische Behandlung der Peritonitis. Betrug die Letalität um 1900 noch 80 - 100 %, konnte sie durch Einführung der operativen Behandlung auf 50 % gesenkt werden. Die Entwicklung wirksamer Antibiotika und der Intensivmedizin konnten die Letalität weiter auf 30 % senken bis in die 70er Jahre.

Nach wie vor entscheidend für die Prognose des Patienten sind die Laparotomie zum frühestmöglichen Zeitpunkt und die intraoperative Sanierung des Infektherdes. Dies gelingt bei 80 - 90 % der Patienten durch Verschluß der Perforationsstelle oder Resektion des betroffenen Organanteils. In den verbleibenden Fällen ist eine Herdsanierung technisch nicht möglich. Die Bedeutung der Herdsanierung zeigt sich an der Letalität. Gelingt sie beim ersten Mal liegt die Letalität unter 10 %, gelingt sie erst beim zweiten Mal, steigt die Letalität auf über 20 % an [3]. In den Fällen wo die Herdsanierung nicht gelingt, liegt die Letalität zwischen 50 und 100 %. Gerade für diese Patienten wurden Anfang der 70er Jahre zusätzliche chirurgische Therapieverfahren entwickelt:

die geplante Relaparotomie oder Etappenlavage die kontinuierliche postoperative Spülung

Das Ziel beider Verfahren war, durch eine wiederholte Reinigung der Bauchhöhle Bakterien und Toxine auszuwaschen. Während erste Studien in einzelnen Zentren für die eine wie die andere Methode die Letalität der diffusen Peritonitis von 30 auf 20 % senken konnte, wurden zunehmend Zweifel an der Effektivität dieser Maßnahmen laut. Die Infektsituation in der Bauchhöhle wird zwar durch die Maßnahmen gebessert, der Verlauf der Sepsis aber nicht. Ähnlich enttäuschende Resultate kennen wir aus den jüngsten Sepsis-Studien. Keine der Antikörper gegen die inflammatorischen Mediatoren konnte die Letalität der Sepsis beeinflussen. So müssen wir am Ende des 20. Jahrhunderts erkennen, daß die pathophysiologischen Vorgänge der Peritonitis und der Sepsis komplexer sind als bisher angenommen.

Nach heutigem Kenntnisstand sind etwa 80 - 90 % der Patienten mit diffuser Peritonitis mit der Herdsanierung, der ausgedehnten intraoperativen Lavage und der Drainageeinlage suffizient chirurgisch therapiert. Für die verbleibenden Patienten scheint zur Zeit die konsequente Behandlung der Sepsis, intensivmedizinisch und antibiotisch, mit der Relaparotomie nach Erfordernis die Methode der Wahl zu sein.

Zusätzlich zu diesen gewissermaßen ambulant erworbenen Infektionen, die chirurgisch behandlungspflichtig sind, erfordern Infektionen, die im Krankenhaus erworben werden, zunehmend unsere Aufmerksamkeit. Aufgrund der Rolle von multiresistenten Bakterien stellen nosokomiale oder krankenhauserworbene Infektionen ein ernstzunehmendes Problem für jedes Krankenhaus dar. So hat beispielsweise in den USA im Zeitraum von 1980 - 1992 die Todesursache „Infektion” um 58 % zugenommen. Für die Bundesrepublik Deutschland wurden erstmals 1988 verläßliche Zahlen durch Infratest ermittelt, mit einer angegebenen Rate an nosokomialen Infektionen von 5,7 - 6,3 %. Vom Bundesgesundheitsministerium wurde 1994 eine nationale Studie zu nosokomialen Infektionen (Nosokomiale Infektionen in Deutschland - Erfassung und Prävention, NIDEP) in Auftrag gegeben, die eine Infektionsrate von 3,8 % ergab [4]. Dabei stehen Harnwegsinfektionen mit 35,4 % an erster Stelle, gefolgt von Wundinfektionen mit 33,5 % und Atemwege mit 7,4 % (Tab. [2]).

Für Intensiv-Patienten wird eine 5 - 10fach höhere Infektionsrate angegeben. Infektionen wie Pneumonie und Bakteriämie gehen bei Intensiv-Patienten mit einer nahezu doppelt so hohen Letalität einher im Vergleich zu Patienten auf einer Normalstation. Nahezu jeder vierte Intensiv-Patient entwickelt die Infektion auf der Intensivstation [5]. Die Ursachen sind vielfältig, werden aber im wesentlichen durch zwei Mechanismen begünstigt:

durch Trauma oder Operation ausgelöste Beeinträchtigung der körpereigenen Infektabwehrmechanismen durch Verletzung physiologischer Barrieren (Haut, Schleimhaut)

Immunkompromittierung ist nachgewiesen bei polytraumatisierten Patienten, bei Patienten die sich größeren chirurgischen Eingriffen unterziehen und schließlich bei Patienten mit Begleiterkrankungen. Auf der anderen Seite bieten Wunden, Beatmungsschlauch, Drainagen und invasive Katheter Eintrittspforten für pathogene Bakterien. Gerade im stationären Verlauf gewinnt der Darm als Eintrittspforte für enterale Keime eine zunehmende Bedeutung. In verschiedenen Infektions- und Schockmodellen kann das Phänomen der bakteriellen Translokation aufgezeigt werden, dem eine zunehmende klinische Bedeutung zugesprochen wird.

Auf bakterieller Seite stehen gram-negative Keime im Vordergrund, besonders aus der Gruppe der Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiellen, Enterobacter) und Pseudomonas aeruginosa. Bei den gram-positiven Keimen lassen sich am häufigsten Staphylokokken (Staph. aureus und koagulase-negative Staph.) und Streptokokken nachweisen. Die besondere Problematik der Keime liegt in ihrem Resistenzverhalten und darin, daß häufig mehrere Keime gleichzeitig nachgewiesen werden können.

Mit dem Verständnis der pathophysiologischen Abläufe, vor allem bei der Sepsis, wurden spezielle Konzepte entwickelt mit dem Ziel, die Reaktionskaskade (Endotoxin-Makrophage-Zytokine-Effektorzelle) zu unterbrechen. Unterstützt durch positive Ergebnisse tierexperimenteller Studien, wurden größere randomisierte Studien bei Patienten mit Sepsis und septischem Schock durchgeführt. Abgesehen von zwei Studien mit einem polyklonalen Antiserum gegen E. coli, das nach Immunisierung gesunder Probanden gewonnen wird, sowie zwei weiteren Studien mit polyklonalen Immunglobulinpräparaten (Sandoglobin, Pentaglobin), und einer Phase-II-Studie mit IL1-ra, erbringen alle nachfolgenden Studien (anti-Endotoxin, anti-TNF, IL-1ra, PAFra) keinen Benefit im Hinblick auf das Überleben der behandelten Patienten (Tab. [3] u. [4]) [6].

Einen ganz anderen Weg in der Infektionsbekämpfung wurde durch die Modulation der Funktion neutrophiler Granulozyten beschritten. Diese Zellen verfügen über ein hohes Vernichtungspotential für Bakterien und können darüber hinaus durch ihre extreme Verformbarkeit bakterielle Eindringlinge in jedem Körperwinkel aufspüren. Bedeutsamerweise wurden bei Patienten mit Sepsis und auch in der Frühphase im septischen Schock Funktionsstörungen des neutrophilen Granulozyten aufgezeigt. Diese Funktionsstörungen galten bislang als therapeutisch nicht beeinflußbar. Der Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor (G-CSF) reguliert die Reifung und Funktion neutrophiler Granulozyten. In tierexperimentellen Infektions-Modellen konnte G-CSF das Überleben der Tiere signifikant steigern und reduzierte dabei die Produktion von TNF-α. In einer eigenen Untersuchung mit insgesamt 30 SIRS-Patienten wurde G-CSF über 10 Tage gegeben (Tab. [5]). In der Behandlungsgruppe stiegen die Leukozyten um das 4 - 5fache an mit einem Maximum am 8. Therapie-Tag. In der Therapiegruppe entwickelten 2 Patienten (14,28 %) eine Sepsis vs. 5 Patienten (31,25 %) der Kontrollgruppe. Eine Antibiotika-Therapie wurde bei 6 Patienten (43 %) der Therapiegruppe vs. 11 Patienten (69 %) der Kontrollgruppe durchgeführt. Ein Patient der Kontrollgruppe verstirbt [7]. Diese Untersuchungen haben gezeigt, daß es hier sinnvoll ist, neue therapeutische Wege zu beschreiten.

Nachdem im 19. Jahrhundert die Bakterien als Verursacher von Infektionskrankheiten erkannt wurden, sind im 20. Jahrhundert bedeutende Fortschritte im Kampf gegen bakterielle Infektionskrankheiten erzielt worden. Nach wie vor haben chirurgische Behandlungskonzepte einen festen Stellenwert. Antibiotika sind eine wirksame Waffe gegen Krankheitserreger. Doch mit der Zeit haben die herkömmlichen Präparate ihre Schlagkraft verloren, da die Bakterien gegen sie resistent zu werden beginnen. Hierin liegt ein noch nicht abzuschätzendes Gefahrenpotential.

Für die Zukunft entscheidend wird die Identifizierung von Risikogruppen anhand von genetischen Untersuchungen (Fingerprint) und/oder Scoresystemen sein, die Suche nach Substanzen, die bakterielle Toxine neutralisieren und schließlich die Modulation der systemischen Folgen auf eine Auseinandersetzung mit den Bakterien. Mehr und mehr zeigt sich, das die Erforschung der Reaktionen des menschlichen Organismus auf eine Infektion von zentraler Bedeutung ist (Tab. [6]). So ist nach Lewis Thomas das Ergebnis einer Entzündungsreaktion einem Krieg im Körper vergleichbar:

„Although nobody really believes it, let us pretend that inflammation really exists as an entity among biologic mechanisms... The end result (of inflammation) is not defense; it is an agitated, committee-directed harum-scarum effort to make war.”

Abb. 1Die Entdeckung der Mikroben

Abb. 2Das Ausmaß der Entzündung. Das Bild der Entzündungsreaktion wird durch die Menge freigesetzter Zytokine geprägt von lokal begrenzt bis hin zum Schock.

Abb. 3Was wissen wir heute über die Pathophysiologie der Entzündung? Freigesetztes Endotoxin bindet im Plasma an LBP. Dieser Komplex „dockt” an spezifischen Rezeptoren auf Makrophagen an. Im Zuge der dadurch erfolgten Zellaktivierung werden Zytokine gebildet und freigesetzt. TNF = Tumornekrosefaktor Il-1 = Interleukin-1 PAF = Thrombozyten aggregierender Faktor

Tab. 1Chirurgische Infektionen - Abszeß - Phlegmone/Erysipel - nekrotisierende Weichteilinfektionen - Empyeme - intraabdominelle Infektionen

Tab. 2Nosokomiale Infektionen NIDEP-Studie USA 4 % Harnwege 35,4 % Deutschland Wunde 33,5 % Infratest, 1988 5,7 - 6,3 % Atemwege 7,4 % NIDEP-Studie, 1994 3,8 % Sepsis 3,7 % andere 20,0 % NIDEP = Nosokomiale Infektionen in Deutschland - Erfassung und Prävention

Tab. 3Blockade von Endotoxin Antiserum Kollektiv Plazebo Antiserum Effekt J5 Gram(-) Bakteriämie 38 % 24 % ja E5 schwere Sepsis 41 % 38 % nein E5 Sepsis 26 % 30 % nein HA-1A septischer Schock 32 % 33 % nein

Tab. 4Blockade der Zytokine Mediator Wirkstoff Kollektiv Plazebo Wirkstoff Effekt TNF Anti-TNF schwere Sepsis 30 % 30 % nein septischer Schock 62 % 38 % nein schwere Sepsis 45 % 38 % nein Il-1 Il-1ra schwere Sepsis 34 % 31 % nein PAF PAFra schwere Sepsis 51 % 42 % nein

Tab. 5Modulation der Granulozytenfunktion. Der Granulozyten Kolonie-stimulierende Faktor (G-CSF) rhG-CSF Kontrolle -stimuliert Neubildung und Reifung von neutrophilen Granulozyten Leukozyten (/µl) 40 000 10 950 Fc-Rezeptor 73 % 28 % Il-8 (pg/ml) 10 17 -steigert die Funktion neutrophiler Granulozyten Sepsis 2/14 5/16 -moduliert die Freisetzung inflammatorischer Zytokine Antibiotika Letalität 6/14 - 11/16 1

Tab. 6„Liebe Mikroben, ich mag Euch nicht” Standard - Infektherd Chirurgie, Antibiotika - systematische Reaktionen Intensivmedizin Zukunft - Risikogruppen Gentechnik, Scoresysteme - bakterielle Toxine neutralisieren - systemische Reaktionen modulieren

Literatur

PD Dr. W. Gross-Weege

Klinik für Allgemeine u. Unfallchirurgie

Heinrich-Heine-Universität

Moorenstr. 5

40225 Düsseldorf