Konditionelle Expression des humanen alpha-Synukleins in einem Mausmodell für den Morbus Parkinson

Das alpha-Synuklein ist ein niedermolekulares, lösliches Protein, welches primär in präsynaptischen Nervenendigungen exprimiert wird. Es ist an der Pathophysiologie einer ganzen Gruppe neurodegenerativer Erkrankungen wie bspw. dem Morbus Parkinson und der Demenz mit Lewy-Körperchen beteiligt, die man heute unter dem Begriff „Synukleinopathien“ zusammenfasst. Neurodegenerative Erkrankungen, wie der Morbus Parkinson, sind durch progrediente neuropathologische und klinische Symptome charakterisiert. Deshalb stellen konditionelle Modelle solcher Erkrankungen ein wichtiges Hilfsmittel zur Analyse der Beziehung zwischen der Expression des Transgens und dem progressiven Verlauf der Neurodegeneration, dar. Aus diesem Grund erzeugten wir ein konditionelles Mausmodell für Synukleinopathien mithilfe des sog. Tet-off-Systems. Hierfür wurden Konstrukte für das humane Wildtyp-alpha-Synuklein und das mutierte (A30P) alpha-Synuklein eingesetzt. Wir analysierten Verhaltensauffälligkeiten und neuropathologische Effekte der sowohl durch den PrP-Promotor als auch den CaMKIIalpha-Promotor induzierten Überexpression des humanen alpha-Synukleins im transgenen Mausgehirn. Die Western-Blot-Analyse transgener Mäusen zeigte, dass doppelt-transgene Tiere humanes alpha-Synuklein in unterschiedlicher Stärke in spezifischen Hirnregionen exprimierten. Dabei ist sowohl der neuronenspezifische Promotor als auch die Integrationsstelle des humanen alpha-Synukleins im Mausgenom für das jeweilige Expressionsmuster entscheidend. Die histologische Untersuchung des transgenen Mausgehirns ergab eine starke Proteinexpression im neuronalen Zellsoma, Axonen und Synapsen. Eine Lewy-Körperchen ähnliche Pathologie konnte jedoch bisher noch nicht nachgewiesen werden. Momentan untersuchen wir, ob eine fokale Neurodegeneration, die in einer für CaMKIIalpha-Promotor und das humane Wildtyp-alpha-Synuklein doppelt-transgenen Maus beobachtet wurde, in einer zweiten Maus derselben Linie ebenfalls auftritt. Die Gabe von Doxyzyklin regulierte die alpha-Synuklein Expression im Gehirn doppelt-transgener Mäuse auf einen basalen Level herab. Ebenso führten wir Microarray-Expressionsanalysen durch, um Einblicke in die Pathomechanismen zu bekommen, die einer Überexpression des humanen alpha-Synukleins im Gehirn der transgenen Mäuse zu Grunde liegen. Unser konditionelles Mausmodell könnte für die Aufklärung der Rolle des alpha-Synukleins bei Entstehung von Synukleinopathien entscheidend sein und aufzeigen, ob neuropathologische Symptome dieser Erkrankungen reversibel sind.