Klinik und Neuropathologie der autosomal dominanten I93M-Mutation des UCH-L1-Gens (PARK5)

Vor kurzem wurde von uns die I93M-Mutation des Ubiquitin C-terminal Hydrolase L1 (UCH-L1)-Proteins in einer deutschen Familie mit autosomal dominantem Parkinson-Syndrom (PS) beschrieben. Dieser Befund führte in Verbindung mit einer Parkinson-protektiven Rolle des S18Y-Polymorphismus des gleichen Proteins zur Definition von PARK5. Wir beschreiben hier die Ergebnisse der Hirnautopsie der zwischenzeitlich verstorbenen Indexpatientin und eine detaillierte klinische Untersuchung ihres ebenfalls betroffenen Bruders.

Bei der Indexpatientin wurde die Diagnose im Alter von 49 Jahren gestellt. Sie hatte ein vorwiegend akinetisch-rigides Syndrom mit gutem Ansprechen auf L-Dopa (LD). Häufige Stürze und Myoklonien zeigten sich erst spat im Verlauf und kurz vor ihrem Tod (17 Jahre nach Erstdiagnose) traten psychiatrische Symptome (Paranoia, Halluzinationen) auf. Die Hirnsektion bestätigte eine Alpha-Synukleinopathie in den typischen Regionen von Hirnstamm, Mittelhirn und Kortex entsprechend einem Stadium 4 nach Braak. Doppel-Immunfärbungen zeigten eine Kolokalisation von UCH-L1 und Alpha-Synuklein in kortikalen Lewy-Körperchen.

Ihr Bruder (Erstdiagnose mit 54J.) leidet seit ca. 13 Jahren ebenfalls an einem vorwiegend akinetisch-rigiden, fast symmetrischen PS. Sein Gang war vor- und seitwärtsgebeugt, er konnte im „on“ frei laufen, aber die posturale Kontrolle war beeinträchtigt. Es zeigte sich eine klare LD-Responsivität (UPDRS, Teil 3, im „on“: 39 Pkt.; im „off“: 59 Pkt.) mit erheblichen, teils irregulären „on“-„off“-Fluktuationen im Tagesverlauf. In der Riechtestung fand sich eine funktionelle Anosmie. In der neuropsychologischen Testung fanden sich nur leichte kognitive Defizite. Die Dopamin-Transporter- und -Rezeptor-Bildgebung (SPECT) war vereinbar mit einem sporadischen idiopathischen PS.

Die I93M Mutation im UCH-L1 Gen führt zu einem autosomal dominanten Parkinson-Syndrom mit vorwiegend akinetisch-rigider Symptomatik, langjährig erhaltener LD-Responsivität, Anosmie, typischen SPECT-Befunden und Lewy-Pathologie. Atypische Zeichen standen nicht im Vordergrund, aber Myoklonien, kognitive und psychiatrische Symptome können im Endstadium auftreten.