Genexpressionanalysen von Substantia-nigra-Gewebe Parkinson-Kranker

Für die Pathogenesse neurodegenerativer Erkrankungen, wie der Parkinson-Krankheit, Alzheimer, der Amyotrophe Lateralsklerose, der Prionen-Erkrankungen, sowie deren Modelle werden Oxidativen-Stress-Mechanismen vermutet, die zur Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) führen, aber auch Glutamat Rezeptor Abnormalitäten und eine Dysfunktion des Ubiquitin-Proteasom-Systems, sowie die Aktivierung von inflammatorischen Zytokinen, die Dysfunktion neurotropher Faktoren, die Schädigung von Mitochondrien, Abnormalitäten des Zellskeletts, synaptische Dysfunktionen und die Aktivierung von Apoptose-Signalwegen. Zur Überprüfung dieser Hypothesen haben Wissenschaftler bislang biochemische und Proteinanalysen angewandt, die eine Beteiligung von ROS an diversen Zelltod-Kaskaden durch ein sehr schmales Fenster betrachten ließen. Daher verwenden viele Forscher molekularbiologische Techniken um das große noch unbekannte Feld des neuronalen Zelltodes bei diesen Krankheiten zu erforschen. Nach Schätzungen sind 50% des menschlichen Transkriptoms, d.h. die mRNA-Ausstattung einer Zelle, im Gehirn expremiert. Veränderungen in der mRNA-Expression können meist zu phänotypischen und morphologischen Unterschieden führen. Veränderte Genexpressionsmuster geben hinweise zu Regulatoryscher Mechanismen oder biochemischer Reaktionsfolgen; daher bietet die Expressionsanalyse von mRNA eine Möglichkeit, die bei neurodegenerativen Erkrankungen ablaufenden Mechanismen zu studieren.

In dieser Studie wurden Genexpressionsprofile der Substantia nigra Pars compacta von Patienten mit Parkinson-Krankheit mithilfe von Affymetrix „microarrays“ analysiert. Dabei wurde eine veränderte Expression von 137 Genen identifiziert, wobei 68 Gene hinunter und 69 hinauf reguliert waren. Die hinunter regulierten Gene sind in Signaltransduktionswege, dem Proteinabbau (z.B. Ubiquitin-Proteasom-Untereinheiten), in den Metabolismus und die Neurotransmission von Dopamin involviert, aber auch in den Ionentransport, in die Modifizierung/Phosphorylierung von Proteinen, in die Glykolyse und andere Reaktionswege zur Energieumwandlung. Hinauf regulierte Gene umfassten das Zellskelett, Zell-Adhäsion und extrazelluläre Matrixkomponenten, sowie biologische Prozesse wie der Zellzyklus, Proteinmodifikation/Phosphorylierung, Proteinmetabolismus, Transkription, Inflammation und Stress (z.B. den zellulären Sauerstoffsensor EGLN1). Ein Hauptbefund der gegenwärtigen Studie ist vor allem die spezifisch verminderte Expression von SKP1A, einer Untereinheit des SCF (E3) Ligase Komplexes, in der Substantia nigra von Parkinson-Patienten. Diese Expressionsverminderung dürfte zu einer weit reichenden Funktionsstörung eines Proteinrepertoires, die in der Regulierung der Ubiqutinylierung von Proteinen beteiligt sind. Diese Daten förderten neue Teilnehmer im neurodegenerativen Szenario zu Tage und bieten dadurch potenzielle Angriffspunkte zur Entwicklung neuartiger Wirkstoffe.