L-DOPA induziert oszillierende Aktivität in der Substantia nigra Pars reticulata in einem Dyskinesiemodell der Ratte

Während sich die motorischen Kardinalsymptome der Parkinson'schen Erkrankung im Frühstadium gut durch dopaminerge Substitution (z.B. L-DOPA) verbessern lassen, stellt die Langzeittherapie immer noch ein therapeutisches Problem dar und wird insbesondere durch das Auftreten von L-DOPA-induzierten Dyskinesien limitiert. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind trotz eines erheblichen Erkenntniszugewinns nur unzureichend verstanden. Da eine Zunahme der synchronisierten Aktivität in den Basalganglien möglicherweise an der Symptommanifestation des Morbus Parkinson beteiligt ist, wäre es denkbar, dass eine Veränderung dieser synchronisierten neuronalen Aktivität auch für die Entstehung bzw. die Manifestation L-DOPA-induzierter Dyskinesien verantwortlich sein könnte.

In der vorliegenden Studie wird die Hypothese überprüft, ob eine chronische L-DOPA-Behandlung das Ausmaß synchronisierter neuronaler Aktivität in der Substantia nigra Pars reticulata (SNr) und dem dazugehörigen Cortex-Basalganglien-Cortex-Netzwerk beeinflusst. Hierzu wurden 6-Hydroxydopamin (6-OHDA)-lädierte und native Ratten chronisch (10 Tage) entweder mit L-DOPA oder einem Plazebo behandelt. Anschließend erfolgte mittels Einzelzellableitung (Impedanz 5–10 MOhm) in systemischer Anästhesie die Aufzeichnung der neuronalen Aktivität in der SNr jeweils vor und nach akuter L-DOPA-Stimulation. Für jedes Neuron wurden „off-line“ die Entladungsrate, das Entladungsmuster und das Autokorrelogramm ermittelt, sowie die lokalen Feldpotenziale bestimmt.

Bei 6-OHDA-lädierten Ratten, die über 10 Tage mit L-DOPA behandelt wurden, zeigte sich eine signifikant erhöhte Entladungsrate vor akuter L-DOPA-Stimulation im Vergleich zu allen anderen Versuchsgruppen. Darüber hinaus führte die akute L-DOPA-Gabe in diesen Tieren zu einer signifikanten Reduzierung der Entladungsrate, während sie in den anderen Versuchsgruppen unverändert blieb. Gleichzeitig zeigten einige der SNr-Neurone dieser Versuchsgruppe eine Burst-Aktivität nach akuter L-DOPA-Injektion. Ausschließlich in mit L-DOPA vorbehandelten, 6-OHDA-lädierten Ratten bewirkte die akute L-DOPA-Gabe gleichzeitig eine signifikante Zunahme der 5–8Hz Power in den lokalen Feldpotenzialen und der oszillierenden Aktivität der SNr-Neurone.

Diese Ergebnisse zeigen, dass eine chronische L-DOPA-Behandlung in 6-OHDA-lädierten Ratten die Entladungsrate in der SNr spezifisch verändert. Darüber hinaus lassen die Ergebnisse vermuten, dass L-DOPA-induzierte Dyskinesien mit einer erhöhten afferenten synchronisierten Aktivität in der SNr einhergehen, welche nachfolgend zu einem erhöhten oszillierenden Output der SNr-Neurone führt. Dies könnte das Ausmaß an synchronisierter oszillierender Aktivität im gesamten Cortex-Basalganglien-Cortex-Netzwerk verändern und so an der Entstehung von Dyskinesien beteiligt sein.